Estudios recientes in vivo tienen demostrada la posibilidad de usar los factores de crecimiento de la célula endotelial. Los básicos FGF (bFGF) y el VEGF aumentaron el desarrollo de los vasos colaterales en modelos isquémicos y acrecentaron la extensión de crecimiento después de la lesión arterial (tabla 1)⁴². La notable mejora anatómica asociada con la administración de los factores de crecimiento de la célula endotelial han dirigido la especulación respecto los efectos posibles de este factor sobre la disfunción endotelial.

Sucintamente, este artículo trató los efectos de FGF y VEGF sobre la disfunción endotelial en tres muestras animales de enfermedad vascular:

1. La circulación colateral supliendo un territorio isquémico.
2. Endotelio regenerado después de la lesión arterial.
3. El modelo aterosclerótico de conejo.

En estos modelos experimentales in vivo, la administración de estos factores de crecimiento endoteliodependientes dirigió a una significativa mejora en la disfunción endotelial. Los mecanismos que conllevan a estos efectos beneficiosos aún son especulaciones, pero pueden incluir la producción de óxido nítrico por los factores de crecimiento.

Disfunción Endotelial en la Circulación Colateral

Cuando la arteria mayor comienza a obstruirse, el flujo sanguíneo del tejido isquémico depende, muchas veces, de los vasos colaterales. Cuando el desarrollo espontáneo de los vasos colaterales es insuficiente para permitir una normal perfusión del tejido arriesgado, aparece la isquemia residual. Un cultivo de cuerpo de evidencia indica que la reactivación vascular anormal puede limitar los efectos beneficiosos de los vasos colaterales sobre la perfusión del tejido. Estudios previos tienen demostrado que esta anormal reactivación ocurre por lo menos en parte, como consecuencia del endotelio disfuncional. Las bases para la regulación endotelial empeorada de los vasos colaterales no es conocida. Estudios de los vasos colaterales coronarios han sugerido dos explicaciones posibles. La primera involucra la posibilidad de que en la circulación colateral falla en alcanzar una velocidad suficiente para prevenir el deterioro isquémico de las células endoteliales del receptor. La segunda sugiere que la producción o liberación de factor de relajación endotelioderivado (EDRF) / oxido nítrico (NO) puede estar regulada por la presión de perfusión dentro de la vasculatura del receptor; la presión de la perfusión comprometida puede además reparar el flujo endoteliodependiente anormal.

La administración de VEGF o bFGF aumenta el descubrimiento colateral en varios modelos de desmembramiento posterior o isquemia de miocardio. Al menos dos mecanismos pueden explicar un mejoramiento en la función endotelial del desmembramiento después de la terapia con VEGF. La primera posibilidad se refiere a las características del flujo y presión de perfusión en las pequeñas arterias distales hacia las colaterales. La mejorada presión de perfusión asociada con la terapia de VEGF puede haber revertido la disfunción endotelial. La segunda posibilidad se refiere a un directo mejoramiento de la función endotelial con el VEGF. Más allá de sus efectos mitogénicos, el VEGF puede también modular los aspectos cualitativos de la función celular endotelial. Sería tentador especular conque el VEGF puede afectar el genotipo de la célula endotelial en el miembro colateraldependiente y con eso restaurar la función endotelial. Similarmente, en el caso de bFGF, estudios recientes in vitro han demostrado que la administración prolongada de este mitógeno a la célula endotelial, preserva la función endotelial en la percusión de la microcirculación coronaria, vía los vasos colaterales.

Disfunción Endotelial después de la Lesión Arterial

La angioplastía coronaria transluminal y percutánea es una técnica utilizada en pacientes con enfermedad arterial coronaria aterosclerótica. La reestenosis aparece dentro de los primeros 6 meses, quedando el problema mayor limitado a la eficacia del procedimiento a largo plazo. Dos importantes mecanismos habían sido implicados en la patogénesis de la reestenosis: la hiperplasia neointimal, cuyos resultados primeramente a causa de una respuesta al crecimiento de las células musculares estriadas, es máximo entre 1 y 4 semanas después de la lesión intimal. La formación neointimal involucra diferentes pasos: activación, proliferación y migración de las células musculares estriadas, y la producción de la matriz extracelular⁴³. La reconstrucción arterial (por ejemplo cambios en las dimensiones de los vasos), también juegan un rol importante en la reestenosis. Los cambios en las dimensiones de los vasos pueden ser bidireccionales: algunas lesiones presentan un incremento (agrandamiento), mientras que otras muestran una disminución (encogimiento), en el tamaño de los vasos⁴⁴.

Factor de Crecimiento del Fibroblasto

Aunque algunos estudios establecieron el efecto beneficioso del FGF para el crecimiento in vivo de la célula endotelial, había sido de crítica importancia evaluar la función del neoendotelio regenerado en respuesta a la administración del factor de crecimiento. Como lo hemos mencionado anteriormente, Meurice y Col reportaron el efecto a largo plazo (4 semanas) de bFGF sobre las respuestas fisiológicas a los agonistas endoteliodependientes después de la lesión vascular en un conejo modelo. Como condición, la administración de bajas dosis de bFGF fue asociada con un significativo aumento de reendotelialización. Cuatro semanas después de la denudación, las respuestas endoteliodependientes no difirieron significativamente entre el bFGF y el grupo de control. En contraposición, la máxima relajación endoteliodependiente inducida por la acetilcolina en animales tratados con bFGF fue significativamente mayor (p<0.05), que la del grupo de control. Los mecanismos por los cuales el bFGF restauró la respuesta relajante a la acetilcolina no están completamente comprendidos, pero la normal respuesta endoteliodependiente observada después del tratamiento con bFGF probablemente no se relacione solamente al recrecimiento endotelial⁴⁵.

Abreviaturas: bFGF: factor de crecimiento básico de fibroblastos, VEGF: factor de crecimiento, vascular endotelial; é : aumento, ê : reducción, ç è : sin cambio.

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular

Es interesante que el espesamiento neointimal esté atenuado en las arterias tratadas con VEGF (siendo estadísticamente significativo: p<0.05). Una completa imposición de las consecuencias de reendotelización, demostró que:

1. Las arterias tratadas recobran la casi normal respuesta endoteliodependiente dentro de una semana, mientras que a las 4 semanas de la lesión, el control de arterias demostró persistentemente deterioradas las respuestas endoteliales.
2. Las arterias tratadas con VEGF tuvieron menos espesamiento neointimal y, consecuentemente, un mayor diámetro luminal en la angiografía que en el control de las arterias.
3. La oclusión trombótica mejoró menos frecuentemente en animales afectados con pH VEGF 165, que en los animales de control.

Conclusiones