Por lo tanto, si bien una respuesta vasodilatadora perjudicial con la acetilcolina indicaba la presencia de disfunción endotelial, ello no identificó la naturaleza de la disfunción. La liberación basal de NO, había mostrado ser crítica para el mantenimiento del tono muscular. Por lo tanto, cuando la síntesis de NO in vivo es bloqueada por los inhibidores de NO sintetasa, sobreviene una significativa vasoconstricción. Puesto que el NO tiene una vida media muy limitada, estos descubrimientos son consistentes con la liberación basal continua de NO, como una importante parte de la fisiología del sistema vascular. Este rol del NO en la hemostasis vascular también había sido demostrado tanto en la resistencia, como en las arterias de conducción del árbol vascular coronario. Es importante comprender que además de la regulación del tono vascular, el NO tiene otras importantes acciones antiaterogénicas (incluyendo la inhibición del agregado plaquetario, la migración de los monocitos y la oxidación lipídica). Por consiguiente, no es sorprendente que se haya mostrado una biodisponibilidad disminuida del NO o sus factores de riesgo, en las arterias coronarias de pacientes con ateroesclerosis. Además, que la hipercolesterolemia y otros factores de riesgo empeoren la función endotelial, aun frente al desarrollo de la ateroesclerosis, sugiere que la disfunción del NO es como el mismo corazón de la patogénesis del los procesos ateroescleróticos.

En los controles normotensivos, la perdida basal del NO ha sido identificada por una reducción en el flujo sanguíneo y un incremento en la resistencia vascular durante la administración de L-LNMMA (N^G-Monometil-L-Arginina) dentro de la arteria braquial.

Los pacientes con hipertensión también mostraron por la administración de L-NMMA una respuesta vasoconstrictora, pero el efecto fue significativamente mitigado, indicando que en el estado basal es producido / liberado mucho menos NO por los vasos hipertensivos. Un basal reducido y una estimulada bioactividad del NO, habían sido también demostrados en pacientes con hipercolesterolemia, ateroesclerosis, o con factores de riesgo por ateroesclerosis. En pacientes hipercolesterolémicos, la respuesta vascular a la acetilcolina es mitigada, y no es significativo el cambio en la respuesta durante la administración de L-NMMA. La reducción en estos pacientes de la vasodilatación endoteliodependiente, por lo tanto, parece estar relacionada a una atenuación en la bioactividad del NO estimulado.

Un potencial defecto en el sistema del NO que puede contribuir con la bioactividad disminuida del mismo es un crecimiento en la disponibilidad de su precursor, la L-arginina.

Defecto del receptor muscarínico

Otro defecto supuesto en el sistema del NO endotelio derivado que puede contribuir a la actividad del NO decrecida, envuelve una anormalidad del receptor muscarínico, el cual es estimulado por la acetilcolina y la metacolina.

Defecto en el camino de la transducción de señal

Estudios previos de hipercolesterolemia en modelos animales han demostrado que, al inicio de los procesos de la enfermedad, sólo algunas respuestas mediatas del endotelio están entorpecidas. A medida que se promueven los procesos ateroescleróticos, es observado un defecto más generalizado en el endoteliodependiente²⁶.

Destrucción del oxido nítrico por el anión superóxido

El principal mecanismo de inactivación del NO es por aniones superóxido producidos por varios sistemas radicales de generación²⁷. La superóxido dismutasa es un anión superóxido depurador que por lo tanto puede bloquear la inactivación del NO²⁷. Observaciones de modelos animales de hipercolesterolemia sugieren que la generación excesiva de anión superóxido puede ser responsable por el incremento de inactivación del NO resultando una deteriorada relajación vascular endoteliodependiente en los vasos ateroescleróticos.

En modelos animales, la observación que la inducción de hipertensión resultó en una deteriorada vasodilatación endoteliodependiente²⁸, conduce a la hipótesis de que una terapia antihipertensiva efectiva puede normalizar, o por lo menos mejorar, la función vasodilatadora endotelial²⁹. A largo plazo, pero no en un corto período, el tratamiento con un inhibidor ACE o un calcium-channel blocker (bloqueador de canal de calcio) mejoró la disfunción en un modelo de rata con hipertensión NO deficiente.