Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

         
 
El Peligro en la Activación Inmunológica
 Dr. Rodolfo Maino

Ha transcurrido más de medio siglo desde que vieran la luz las publicaciones de Mac Farlane Burnet1,2 y Peter Medawar3 sobre la tolerancia inmunológica e innumerables son los trabajos que han intentado refrendar la teoría, así como muchos otros registraron opiniones en contrario.

De acuerdo a lo postulado por Burnet, en lo que se refiere a la selección clonal, los linfocitos autoreactivos son eliminados durante el proceso de diferenciación en el timo. Sin embargo este proceso no es absoluto y es cierto que linfocitos autoreactivos y autoanticuerpos se encuentran circulando en individuos normales en estado de salud 4,5 sin que esta presencia induzca patología.

Muchas son las incógnitas que no tienen respuesta aún, por ejemplo, si lo " propio" es identificado durante la vida fetal ¿Qué sucede cuando ocurren los grandes cambios en la pubertad? Por otro lado, la presencia de células autoreactivas dentro del repertorio de linfocitos normales en muchas especies animales, sugiere que la autoinmunidad juega un papel importante en la homeostasis de los organismos.

Cabe preguntarse también ¿cómo se convierten en tolerantes las células T cuyas membranas presentan receptores para los complejos CMH + péptidos que no están presentes en el timo?, o ¿ porqué los transplantes de hígado son tolerados más fácilmente que los de piel?, y ¿por qué los tumores no son rechazados más a menudo?.

Así fueron apareciendo durante este tiempo distintas concepciones acerca de lo "inmunológicamente propio" que resumimos en la tabla 1 6,7,8,9

Algunas afirmaciones probadamente documentadas hacen posible pensar hoy que la discriminación entre lo "propio" y lo "no propio", mas que a una discriminación obligada, responde a un diálogo en el cual los "actores" pueden jugar "roles" variables según la ocasión. Respecto a esto, algunas observaciones nos pueden ayudar a tener una opinión.

1) El mantenimiento de la integridad de un organismo vivo depende de la existencia de procesos críticos como lo son por ejemplo la cicatrización de las heridas, la reparación de los tejidos, la angiogénesis, la regeneración celular y la eliminación de las células anormales o de las moléculas no funcionales que estén presentes. El sistema inmunitario tiene una gran capacidad para mantener el estado de equilibrio aun respondiendo a varias agresiones microbianas concomitantes 10 y a pesar de la constante exposición a auto antígenos.

Estos procesos son realizados en gran parte por las células inmunitarias y/o por las moléculas producidas por ellas como los anticuerpos, las citoquinas, las quemoquinas y las moléculas de adhesión; en síntesis es necesaria la presencia de una "inflamación regulada" para el mantenimiento de la vida del organismo.

En ese sentido aunque no son conocidos con profundidad, tienen una enorme importancia los mecanismos por los cuales luego de producida una respuesta a antígenos extraños el sistema vuelve a un estado de reposo en el cual el número y el estado funcional de los linfocitos también vuelven a los niveles de preinmunización.

2) Las células autoinmunes contribuyen al mantenimiento del organismo; hasta aquí se aceptaba que el mantenimiento de la integridad del organismo era responsabilidad de las células correspondientes a la inmunidad innata, sin embargo en el momento actual se sabe que por lo menos en un órgano las células autoinmunes poseen un rol importante en el mantenimiento de la integridad del sistema nervioso central.

Al respecto se sabe que por un lado las células autoinmunes dirigidas contra la mielina son las mediadoras responsables en la encefalomielitis alérgica experimental, una enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central que ocurre luego de la inmunización de animales con proteína mielínica básica y que sirve como prototipo para el estudio de las enfermedades autoinmunitarias mediadas por células T antígeno específicas 11,12 como la esclerosis múltiple.

Estas mismas células dirigidas contra la mielina son las que protegen al sistema nervioso central de la degeneración por injuria post traumática13,14.

3) La autoinmunidad puede activarse espontáneamente por el daño tisural, aunque esta autoinmunidad no lleva a la instalación de una enfermedad autoinmune15.

4) Los individuos sanos poseen poblaciones de células T autoinmunes y autoanticuerpos circulantes que se dirigen contra un conjunto limitado de antígenos propios16.

5) La autoinmunidad se regula a sí misma para prevenir enfermedades autoinmunes, esto se aprecia en cepas de ratones portadores de un transgen para un receptor de células T autoinmunes específicas para la mielina que no desarrollan encefalomielitis alérgica experimental 17. En este punto la presencia de un gen Rag funcional parece permitir emerger a un pequeño número de células T reguladoras que resultan suficientes para bloquear a los efectos patogénicos de millones de células T antimielina que circulan por los organismos de esos animales.

6) Los antígenos tumorales son en su mayor parte antígenos normales propios que son compartidos con otros tejidos y son reconocidos por las células T citotóxicas, convirtiendo en su mayor parte a la inmunidad tumoral en autoinmunidad18.

En este sentido las investigaciones hacen constar que en muchos de los cánceres más comunes que se derivan de tejidos muy diferenciados como el melanoma, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama, la inmunoterapia sobre ellos es capaz de provocar daños colaterales por autoinmunidad19.

7) Las enfermedades autoinmunes son a menudo resultado de la activación desregulada de la autoinmunidad natural20.

La enfermedad autoinmune puede ser resultado de procesos no regulados, habitualmente asociados con la curación y no solamente resultado de la muerte directa de células propias; la esclerodermia por ejemplo, resulta de una inapropiada formación de tejido cicatrizal, el pannus destructivo de la artritis reumatoidea está conformado por tejido cicatrizal y también el exceso de angiogénesis puede destruir a la retina en la uveítis autoinmune.

Todas estas observaciones son comentadas en la publicación de Cohen21, quien postula que el sistema inmunitario mantiene la integridad del organismo a través de todas las vicisitudes de la vida, sin necesidad de hacer una distinción absoluta entre lo propio y lo no propio, las mismas se agregan a las efectuadas desde 1973 y años siguientes por Steinman22,23,24 sobre la morfología, ubicación, distribución y funciones de las células dendríticas (CD), concluyendo últimamente con la afirmación de que el control del sistema inmunitario por estas CD reside en la capacidad de éstas de procesar células en distintos estados de necrosis o en apoptosis, procesos de gran
trascendencia en el rechazo de los transplantes, en la autotolerancia iniciada por la apoptosis, en la inmunidad por células infectadas por virus o bacterias en proceso de muerte y en la inmunidad
tumoral25.

Existen muchos datos que apoyan el concepto de que las células dendríticas son extremadamente especializadas en su función de presentadoras de antígenos y que de acuerdo a su ontogenia y a su modo de activación pueden inducir tanto tolerancia como inmunidad específica 17.

También hay muchos trabajos experimentales que apoyan el concepto de que las CD activadas pueden inducir enfermedades autoinmunes. Por ejemplo las CD incubadas con tiroglobulina son capaces de activar a la tiroiditis autoinmune26, o como ya se citó, las CD incubadas con proteína básica mielínica son capaces de activar una encefalitis alérgica experimental27, así como la vacunación contra tumores utilizando CD incubadas con antígenos tumorales compartidos con el huésped normal provoca enfermedad autoinmune severa28.

Lo cierto es que las CD son eficientes estimuladores de los linfocitos T y B; de éstas, las células B precursoras de las células secretoras de anticuerpos pueden reconocer directamente antígenos nativos a través de sus receptores de célula B, en cambio los linfocitos T necesitan que el antígeno sea procesado previamente y presentado a ellas por las células presentadoras de antígenos (CPA), donde los receptores de célula T (de la membrana de los linfocitos T) reconocen fragmentos de antígenos unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Estas moléculas de CMH son de dos tipos distintos , CMH tipo I y CMH de tipo II que estimulan respectivamente a los linfocitos T citotóxicos y a los linfocitos T helper.

Así los antígenos intracelulares, virus y otros, son cortados en pequeños péptidos dentro de las CPA y unidos a las moléculas del CMH tipo I donde son reconocidas por los linfocitos T citotóxicos (LTC), los que una vez activados son capaces de matar directamente a la célula blanco.

Los antígenos extracelulares que hayan sido englobados y endocitados por las CPA son procesados también de la misma manera pero se unen a las moléculas del CMH de tipo II con las que son presentadas a las células T helper, las que una vez activadas tienen gran efecto inmunoregulatorio.

La iniciación de la inmunidad por células T se produce por el encuentro y reconocimiento de péptidos en células infectadas ubicadas en cualquier lugar del organismo por estas células T que circulan por la corriente sanguínea.

La presencia de los complejos formados por las moléculas del CMH + antígeno en las células infectadas o en las tumorales es siempre pequeña (no más de 100 complejos por célula), los que deben ser detectados por clonos de células T que también están en concentraciones bajas (1/100.000 células sanguíneas) a través de los receptores de las células T (RCT) que tienen baja afinidad con el complejo (1 µM o menos)22; además las células infectadas y las tumorales pierden habitualmente las moléculas coestimuladoras coestimuladoras CD80, B7, CD54, CD86, LFA3, ICAM-

1,3, etc. que controlan la expansión clonal, la producción de citoquinas y el desarrollo de las células killer. Las CD intervienen en este mecanismo en función de su ubicuidad en todos los tejidos y merced a la captura y procesamiento que hacen del antígeno, mostrando a posteriori en su superficie gran cantidad de complejos CMH + péptido. Estas mismas CD activan a las moléculas coestimulatorias y comienzan a migrar hacia los ganglios linfáticos, el bazo y el resto de los órganos linfoideos donde se comunican y activan a las células T específicas.

Como reiteradamente lo dicen Banchereau y Steinman en sus publicaciones18 el sistema inmunitario no solo debe atacar hacia lo que es "extraño y aberrante" sino que para evitar la autoinmunidad debe evitar la respuesta hacia "lo propio".

Respecto a este punto, las células T maduras no responden a los péptidos propios que le son presentados porque durante su maduración en el timo, este proceso solo lo pueden cumplir las que no tienen afinidad hacia los antígenos peptídicos que están en la glándula, permitiéndosele a estas seguir su maduración y entrar en la circulación, el resto entra en apoptosis.

Surge aquí la circunstancia de que no todos los antígenos están presentes en el timo, y son las CD las que previenen la activación de las células T que de otra manera actuarían por ejemplo contra las células del cerebro o del páncreas que contienen péptidos "no registrados" provocando una esclerosis múltiple o una diabetes.

Algunos Datos Morfológicos y Funcionales de las Células Dendríticas

Las células dendríticas fueron descriptas por Langerhans como células de la piel en 186829, pero solo desde hace 25 años empezó a conocerse su importancia funcional. Su morfología única y su motilidad, tan particular, que dan origen al nombre dendrítica, varían en parte de acuerdo a la ubicación dentro de la economía y además de acuerdo a su nivel de maduración. Esta forma particular está de acuerdo con sus funciones de capturar antígenos y seleccionar a las células T antígeno específicas30.

Originadas en la médula ósea a partir de un grupo de células CD34+ que da origen también a todas las demás células de la sangre, colonizan a todos los tejidos como células inmaduras, en dos subpoblaciones, una epidérmica o células de Langerhans caracterizadas por la presencia de los gránulos de Birbeck y otra de ubicación intersticial denominadas células dendríticas, teniendo como diferencia substancial entre los dos grupos que las últimas son las únicas capaces de activar a las células B para la producción de anticuerpos.

Se las encuentra en todo el territorio del organismo pero cuando están fijas in situ Vg. en la piel, las vías aéreas, el intestino, el hígado o en los tejidos linfoideos son estrelladas, en cambio cuando se las aísla muestran numerosas finas dendritas o in vivo, con contraste de fase se ven procesos vellosos que se extienden en todas direcciones con extensiones o retracciones que perduran hasta 24 horas.

Las CD diferenciadas pueden inducir la activación de las células T, las que una vez activadas pueden completar la respuesta inmunológica interactuando con otras células, como los linfocitos B para la formación de anticuerpos, los macrófagos para la liberación de citoquinas o con las células blanco para provocar su lisis.  

Figura 1

Proliferación, maduración y migración de las Células Dendríticas. Según Steimann. (The Mount Sinai Journal of Medicine. 2001; 68:160-166)

Las formas inmaduras de las CD en cambio tienen mucha menos capacidad para activar linfocitos T siendo en cambio especializadas en capturar y procesar antígenos completando así las dos funciones claves de las CD, primero manipular antígenos y segundo estimular células T.

Normalmente en las reacciones de histocompatibilidad los linfocitos del presunto dador y el receptor reaccionan uno a uno entre ellos, en cambio si se utilizan CD, una de ellas es capaz de activar a una cantidad de entre 300 a 3000 células T, lo que evidencia la función de iniciadoras de la inmunidad.

Esta función activadora no sólo la ejercen con las células cuyos CMH no son compatibles sino que también accionan cuando están presentes proteínas extrañas, superantígenos u otras proteínas microbianas que no requieran procesamiento por el CMH incluyendo agentes infecciosos y tumores.

Una de las razones por las que las CD son excelentes CPA es que son capaces de capturar con mucha facilidad antígenos del medio que las rodea, ya sea en forma de partículas o microbios por fagocitosis, además con lo que capturan forman vesículas pinocitóticas grandes que contienen líquido extracelular y solutos que conforman lo que se llama macropinocitosis , por último cabe agregar que estas CD tienen receptores para la lectina como los que poseen los macrófagos para la manosa.

El antígeno capturado sufre una desintegración y se forman grandes cantidades de CMH + antígeno que se muestran en forma inmediata en la membrana de las CD gracias a la abundancia de compartimentos CMH-II que existen en las CD inmaduras.

Para provocar la generación de células killer citotóxicas, las CD tienen que presentar a los linfocitos CD8+ los péptidos en forma de complejos unidos con las moléculas del CMH-I en las CD infectadas; los virus utilizan a la maquinaria de la misma célula para sintetizar las proteínas virales, luego éstas son degradadas dentro del proteosoma y mediante la intervención de un péptido transportador, los mismos son llevados desde el citosol al retículo endoplásmico donde son unidos a las moléculas de CMH de clase I y posteriormente también son exhibidos en la superficie de la membrana de las CD para capturar allí células T. Es posible que un mecanismo similar se utilice para los antígenos de las células tumorales o las transplantadas.

Luego de seguir cualquiera de éstas u otra vía de activación, las CD tienen que viajar hasta los tejidos linfáticos donde completan su maduración, atraen a las células T y B y por liberación de quemoquinas mantienen la viabilidad de la recirculación de los linfocitos T.

Aun en ausencia de activación estas CD siempre están presentes en los linfáticos aferentes pero no en los eferentes, lo que indica que la mayoría de las CD mueren dentro del tejido linfoide.

En la sangre existen dos subgrupos de CD posiblemente destinadas a activar distintos tipos de células B y T; las que migran al hígado, salen luego hacia los ganglios celíacos y desde el intestino van hacia los ganglios mesentéricos.

Los virus y las bacterias inhaladas movilizan rápidamente a las CD para que entren en los epitelios de las vías aéreas a una velocidad igual que la de los neutrófilos. Dejamos los aspectos morfológicos y funcionales de las CD, remitiendo al lector a los trabajos citados para ampliar la información sobre este tema.

Las Señales de Peligro 

Para la iniciación de las respuestas inmunológicas tanto primarias como secundarias es necesaria la activación de las CD 35, pero una de las incógnitas más importante es precisamente cuales son estas señales, cuales son las señales que llevan a la maduración y migración de estas células y como hacen para saber hacia donde tienen que migrar.

Las CD residen en todos los tejidos del organismo permaneciendo en un estadio inmaduro, período en los que poseen altas concentraciones de receptores Fcg y Fce (receptores del fragmento Fc de los anticuerpos G y E) en su superficie y durante los cuales se ven involucrados en fagocitosis y macrofagocitosis, procesos que les permiten “probar” todos los solutos del medio ambiente34 que las rodean.

Mientras permanecen en este estado las CD presentan muy pequeñas cantidades de moléculas del CMH y otras moléculas marcadoras de superficie (CD40, CD54, ICAM-1, CD58, LFA-3, CD80 y CD86)36, normalmente quiescentes, estas CD comienzan a migrar a través de algún tejido en respuesta a la presencia de citoquinas como el TNF-α, IL-1β, IFN-α, la proteína macrófagica inflamatoria-1α (MIP-1α).

Una vez que las CD entran a un sitio junto con otras CPA como los macrófagos, pueden tomar partículas y comenzar a madurar17, este proceso disminuye la habilidad de las CPA para posteriores endocitosis de moléculas y permite a las CD comenzar a presentar péptidos sobre los receptáculos de las moléculas CMH-I y CMH-II.

Este período de maduración toma solo 24 horas y durante este tiempo las CD comienzan a moverse hacia los órganos linfoides como los ganglios y el bazo.

Dentro de estos órganos linfoideos estas CD son expuestas a millones de células T naive36 , allí los complejos compuestos por los péptidos y los CMH son presentados en la superficie de las CD lográndose contactos con los receptores de las células T (TCR) hasta localizar uno capaz de çreconocer al péptido presentado.

Cuando este contacto se logra, se acepta que comienza la respuesta inmune con lo que se ha dado en llamar señal 137; esta señal no es suficiente para activar a una célula T naive, necesitándose una segunda señal que involucra a la reacción de adhesión y las moléculas coestimulatorias con la célula T a lo que se denomina señal 238.

Desde 1994 un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.39ha propuesto a las señales de peligro como parte del modelo de inmunidad sugiriendo que el sistema inmunitario responde a las sustancias que causan “daño” más que a aquéllas que son simplemente “extrañas”. Algunas de éstas son señales endógenas de peligro40 (tabla 1) que se liberan en los tejidos que sufren algún stress, daño o por medio de células en proceso de muerte no apoptótica, pero también existen señales exógenas de peligro (tabla 2) que son elaboradas por los gérmenes patógenos.

Dentro de las señales endógenas se consideran:

Las proteínas por shock de calor o proteínas de stress o HSP que se expresan cuando las células son estresadas por calor, por pérdida de flujo circulatorio o por acción de metales pesados entre otras circunstancias. Cuando estas condiciones existen las HSP se unen a las proteínas desnaturalizadas previniendo la formación de agregados patológicos41. Recientemente se ha demostrado que las células necróticas, pero no las apoptóticas pueden liberar HSP y que ellas, las necróticas, pueden activar a las CD42  

Los nucleótidos intracelulares como el ATP y UTP, cuya función es actuar en el metabolismo energético y que normalmente son acumulados en el citosol, pueden ser liberados por una gran cantidad de células en condiciones de hipoxia, isquemia, inflamación o aun por estrés mecánico, sustancias que una vez libres pueden activar a las CD por sí mismas o en conjunto con el TNF-α.

Las sustancias intermediarias oxígeno reactivas, que pueden activar a NF-κB

Los productos de la ruptura de la matriz extracelular Los neuromediadores como el péptido vasoactivo intestinal (VIP) y las citoquinas y los interferones, como el TNF-α y la IL-1β; en estos casos ambas sustancias son producidas por las células T activadas o las CD y actúan como señales de retroalimentación. Sin embargo, ambas sustancias son también señales principales de peligro. Por ejemplo, la Il-1 es inducida en los queratinocitos por los estímulos inflamatorios, y el TNF-α es producido por el miocardio dañado43 a punto tal que la presencia en suero de un activador de las CD podría ser la razón por la que tan a menudo se detectan autoanticuerpos contra las células miocárdicas luego de un infarto agudo.

Se postula también que las CD pueden ser activadas por el daño o simplemente el sufrimiento de ellas, las CD como células, por ejemplo, por la acción de compuestos varios como NiCl2, MnCl2, CoCl2 o el SnCl2 que inducen la maduración de las CD, y que bloquean los canales iónicos de las membranas celulares interfiriendo en el metabolismo energético. También entran dentro de esta categoría distintos alergenos como el trinitroclorobenzeno (TNCB) o el dinitroclorobenzeno (DNCB).

Últimamente ha sido posible demostrar que la señal endógena de peligro que parte de las células en sufrimiento reside en la presencia en ellas del ácido úrico que es el resultado final del metabolismo de las purinas cuando se degradan el ADN y el ARN de las mismas44.

Lo Propio, Lo No Propio y El Peligro

Es de interés aquí recapitular las ideas sobre “lo propio” y “lo no propio” y su posible vigencia hoy luego de más de cincuenta años de elaborada la teoría.

Fue Burnet quien propuso que las células B transportaban receptores antígeno-específicos y que la interacción de éstos con el antígeno encendía una señal (hoy conocida como señal 1) 1 que era suficiente para activar a las células B e iniciar una respuesta inmunológica, agregando más tarde que para que las respuestas fueran dirigidas contra lo “no propio” las células autoreactivas son eliminadas en forma temprana2.

Esta idea perduró hasta 1969, momento en el que se agregó una nueva célula al modelo, fue cuando Bretscher y Cohn45 postularon que las células B luego de la activación por el encuentro con un antígeno, sufren una hipermutación de sus receptores antígeno específicos pudiendo llegar al desarrollo de una autoinmunidad, para evitar esto sugirieron y demostraron que existía una segunda señal, (señal 2) que denominaron “help” a partir de un linfocito helper, y que de no recibirla en forma rápida la célula B muere.

Hoy se sabe que el linfocito B toma el antígeno al cual se unió, lo internaliza, lo procesa y lo reexpresa en forma de complejo CMH-II + antígeno a la espera del reconocimiento por la célula T helper, la que luego envía señales de ayuda utilizando las moléculas CD40, IL-2, IL-4, IL-5. Para esto la célula B sólo puede esperar alrededor de 24 horas, lapso después del cual si no ha recibido la señal de ayuda, muere. En 1974 Cunningham y Lafferty modificaron este esquema agregándole otra célula, a la que denominaron “célula accesoria”46 y que corresponde a las CPA de hoy, sumando así otra señal, la de “coestimulación” (señal 3), el dilema que pretendían resolver era que existe la demostración de que las células T responden mucho más fuertemente a una célula perteneciente a su misma especie que a una de otra especie.

Para esto, los autores propusieron que la célula T necesita una “señal coestimulatoria” que es provista por la célula CPA, pasaron entonces trece años hasta que en 1987 se lograra el descubrimiento de la existencia de las “moléculas coestimulatorias” B7.1, B7.2, CD28, CTLA-4, CD40 y sus ligandos.

La explicación de esta tardanza en el descubrimiento la encuentra Matzinger48 precisamente en que este razonamiento no encajaba en la teoría del modelo “propio-no propio”, porque la coestimulación llega desde las CPA que no pueden distinguir entre lo propio y lo no propio debido a que ellas no tienen receptores antígenoanticuerpo clonalmente distribuidos.

Este aspecto crucial fue dilucidado por Charles Janeway (Jr) en 1989 al expandir el concepto de “propio y no propio” incluyendo un conjunto de células codificadas genéticamente capaces de reconocer elementos no propios distantes en la evolución49.

Para poder explicar esto Janeway propuso y se demostró luego, que las CPA expresan en la superficie de la membrana “receptores de reconocimiento de patentes” (RRP) que reconocen secuencias peptídicas conservadas de moléculas encontradas sólo en “organismos evolucionariamente distantes”, como las bacterias, tal es el caso de los lipopolisacáridos (LPS).

El contacto con estas patentes de antígenos induce la activación de las CPAque están en reposo, éstas internalizan al antígeno, lo procesan y reexpresan a los antígenos bacterianos como péptidos en las moléculas del CMH clase II, las que a su vez activan a las moléculas coestimulatorias para activar a las células T e iniciar la respuesta inmune adaptativa. Pero todo este esfuerzo de los investigadores de la segunda mitad de la centuria anterior no puede explicar la respuesta inmunitaria a los transplantes y a los tumores.

Para poder contestar a esto la investigadora del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas del NHI, Polly Matzinger propone abandonar el punto de vista de control de lo “propio-no propio” para tomar la idea del “modelo del peligro”50 , basándose en la idea de que las señales controlantes son endógenas y no exógenas, por lo que las señales de alarma estarían dadas por los tejidos estresados o injuriados.

Como ella misma lo explica, para seguir con la tradición agrega una nueva célula al esquema y otra señal. Introduce en el diálogo a cada tejido del organismo, sugiriendo que en última instancia, ésas son las células que controlan a la inmunidad, dándoles el carácter de últimas porque no quedan en la economía otras células fuera del esquema.  

Figura 2 Esquema de activación del sistema inmunologico . Según Matzinger (Scand J. Inmunolog 2001-5414-9)

Propone que las células normales de todos los tejidos del organismo, cuando sufren un estrés envían una señal que ella denomina de “peligro” o “alarma” o “señal cero” que sirven para activar a las CPA, asumiendo entonces que estas células no son capaces per se de enviar señales coestimulatorias, sino que necesitan ser activadas por la “señal de peligro”.

Sin embargo, al contrario del modelo ampliado de “propio-no propio”, que sostiene que una señal de lo “no propio” es esencial, el “modelo del peligro” sugiere que el estado de la activación de una CPA depende de la salud de las células en su vecindad.

Las células sanas no envían señales de peligro y de hecho, pueden enviar señales que “apagan” o “tranquilizan” a las CPA locales, mientras que las “células dañadas”, entendiendo por tales a las células que se dañan anormalmente, o que mueren por una muerte anormal no apoptótica, o se destruyen necróticamente51, deben activar a las CPA.

En contraposición a esto, las células que mueren por un proceso de la “muerte normal” o “muerte programada por mecanismo apoptótico” envían la señal de “ingiéranme” a una célula vecina sin inducir la expresión de señales de coestimulación. De esta manera la idea de Matzinger es que la noción de “extraño” de un germen patógeno o una toxina no es relevante para la activación de una respuesta inmune. De hecho un agente extraño que no provoque injuria no evoca una respuesta, más allá de lo diseminado que esté en el organismo, en cambio una anormalidad fisiológica que provoque “estrés” o “injuria” en cualquier tejido y en “cualquier intensidad” va a provocar una respuesta aún en “ausencia de lo extraño”.

Según lo que expresa la autora... “este cambio de punto de vista podrá explicar el mecanismo de las señales de alarma, la necesidad de los adyuvantes en las vacunas, como el sistema inmunitario puede adaptarse constantemente a los cambios de “lo propio”, por qué la madre no rechaza a su feto, porqué los transplantes son rechazados, por qué los tumores no son rechazados comúnmente aún cuando sus células transporten “antígenos extraños específicos tumorales”, porqué a menudo respondemos pobremente a las parasitosis, también explicaría la diferencia entre la tolerancia oral y la vacunación oral, la diferencia entre la terapia génica (sin respuesta inmunitaria) y la vacunación con ADN, las causas de la enfermedad de injerto versus huésped; las causas de las enfermedades autoinmunes, la alergia, la anergia y el asma, y finalmente las respuestas inmunitarias que ocurren en ausencia de peligro....52

Quizás sea necesario pensar como lo hace Cohen 20, que “...existe un “diálogo inmunológico” debido a que el sistema inmunitario intercambia continuamente señales moleculares con su interlocutor, el organismo.

Además tanto el organismo como el sistema inmunitario ajustan constantemente su conducta a la luz de las señales que uno recibe del otro. Y no hay nada de mágico en esas señales; son meramente antígenos, anticuerpos, moléculas accesorias, citoquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión, mediadores inflamatorios, enzimas, receptores libres o de membrana, factores del complemento, factores de la coagulación, glicosaminoglicanos, moléculas lipídicas, esteroides y hormonas proteicas y todo el resto de los agentes que influencian la conducta mutua de las células inmunológicas y los tejidos celulares, creando finalmente un “sistema reactivo”, el sistema inmunológico 20 .....”.

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