Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

         
 
El Peligro en la Activaci�n Inmunol�gica
 Dr. Rodolfo Maino

Ha transcurrido m�s de medio siglo desde que vieran la luz las publicaciones de Mac Farlane Burnet1,2 y Peter Medawar3 sobre la tolerancia inmunol�gica e innumerables son los trabajos que han intentado refrendar la teor�a, as� como muchos otros registraron opiniones en contrario.

De acuerdo a lo postulado por Burnet, en lo que se refiere a la selecci�n clonal, los linfocitos autoreactivos son eliminados durante el proceso de diferenciaci�n en el timo. Sin embargo este proceso no es absoluto y es cierto que linfocitos autoreactivos y autoanticuerpos se encuentran circulando en individuos normales en estado de salud 4,5 sin que esta presencia induzca patolog�a.

Muchas son las inc�gnitas que no tienen respuesta a�n, por ejemplo, si lo " propio" es identificado durante la vida fetal �Qu� sucede cuando ocurren los grandes cambios en la pubertad? Por otro lado, la presencia de c�lulas autoreactivas dentro del repertorio de linfocitos normales en muchas especies animales, sugiere que la autoinmunidad juega un papel importante en la homeostasis de los organismos.

Cabe preguntarse tambi�n �c�mo se convierten en tolerantes las c�lulas T cuyas membranas presentan receptores para los complejos CMH + p�ptidos que no est�n presentes en el timo?, o � porqu� los transplantes de h�gado son tolerados m�s f�cilmente que los de piel?, y �por qu� los tumores no son rechazados m�s a menudo?.

As� fueron apareciendo durante este tiempo distintas concepciones acerca de lo "inmunol�gicamente propio" que resumimos en la tabla 1 6,7,8,9

Algunas afirmaciones probadamente documentadas hacen posible pensar hoy que la discriminaci�n entre lo "propio" y lo "no propio", mas que a una discriminaci�n obligada, responde a un di�logo en el cual los "actores" pueden jugar "roles" variables seg�n la ocasi�n. Respecto a esto, algunas observaciones nos pueden ayudar a tener una opini�n.

1) El mantenimiento de la integridad de un organismo vivo depende de la existencia de procesos cr�ticos como lo son por ejemplo la cicatrizaci�n de las heridas, la reparaci�n de los tejidos, la angiog�nesis, la regeneraci�n celular y la eliminaci�n de las c�lulas anormales o de las mol�culas no funcionales que est�n presentes. El sistema inmunitario tiene una gran capacidad para mantener el estado de equilibrio aun respondiendo a varias agresiones microbianas concomitantes 10 y a pesar de la constante exposici�n a auto ant�genos.

Estos procesos son realizados en gran parte por las c�lulas inmunitarias y/o por las mol�culas producidas por ellas como los anticuerpos, las citoquinas, las quemoquinas y las mol�culas de adhesi�n; en s�ntesis es necesaria la presencia de una "inflamaci�n regulada" para el mantenimiento de la vida del organismo.

En ese sentido aunque no son conocidos con profundidad, tienen una enorme importancia los mecanismos por los cuales luego de producida una respuesta a ant�genos extra�os el sistema vuelve a un estado de reposo en el cual el n�mero y el estado funcional de los linfocitos tambi�n vuelven a los niveles de preinmunizaci�n.

2) Las c�lulas autoinmunes contribuyen al mantenimiento del organismo; hasta aqu� se aceptaba que el mantenimiento de la integridad del organismo era responsabilidad de las c�lulas correspondientes a la inmunidad innata, sin embargo en el momento actual se sabe que por lo menos en un �rgano las c�lulas autoinmunes poseen un rol importante en el mantenimiento de la integridad del sistema nervioso central.

Al respecto se sabe que por un lado las c�lulas autoinmunes dirigidas contra la mielina son las mediadoras responsables en la encefalomielitis al�rgica experimental, una enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central que ocurre luego de la inmunizaci�n de animales con prote�na miel�nica b�sica y que sirve como prototipo para el estudio de las enfermedades autoinmunitarias mediadas por c�lulas T ant�geno espec�ficas 11,12 como la esclerosis m�ltiple.

Estas mismas c�lulas dirigidas contra la mielina son las que protegen al sistema nervioso central de la degeneraci�n por injuria post traum�tica13,14.

3) La autoinmunidad puede activarse espont�neamente por el da�o tisural, aunque esta autoinmunidad no lleva a la instalaci�n de una enfermedad autoinmune15.

4) Los individuos sanos poseen poblaciones de c�lulas T autoinmunes y autoanticuerpos circulantes que se dirigen contra un conjunto limitado de ant�genos propios16.

5) La autoinmunidad se regula a s� misma para prevenir enfermedades autoinmunes, esto se aprecia en cepas de ratones portadores de un transgen para un receptor de c�lulas T autoinmunes espec�ficas para la mielina que no desarrollan encefalomielitis al�rgica experimental 17. En este punto la presencia de un gen Rag funcional parece permitir emerger a un peque�o n�mero de c�lulas T reguladoras que resultan suficientes para bloquear a los efectos patog�nicos de millones de c�lulas T antimielina que circulan por los organismos de esos animales.

6) Los ant�genos tumorales son en su mayor parte ant�genos normales propios que son compartidos con otros tejidos y son reconocidos por las c�lulas T citot�xicas, convirtiendo en su mayor parte a la inmunidad tumoral en autoinmunidad18.

En este sentido las investigaciones hacen constar que en muchos de los c�nceres m�s comunes que se derivan de tejidos muy diferenciados como el melanoma, el c�ncer de pr�stata, el c�ncer de p�ncreas y el c�ncer de mama, la inmunoterapia sobre ellos es capaz de provocar da�os colaterales por autoinmunidad19.

7) Las enfermedades autoinmunes son a menudo resultado de la activaci�n desregulada de la autoinmunidad natural20.

La enfermedad autoinmune puede ser resultado de procesos no regulados, habitualmente asociados con la curaci�n y no solamente resultado de la muerte directa de c�lulas propias; la esclerodermia por ejemplo, resulta de una inapropiada formaci�n de tejido cicatrizal, el pannus destructivo de la artritis reumatoidea est� conformado por tejido cicatrizal y tambi�n el exceso de angiog�nesis puede destruir a la retina en la uve�tis autoinmune.

Todas estas observaciones son comentadas en la publicaci�n de Cohen21, quien postula que el sistema inmunitario mantiene la integridad del organismo a trav�s de todas las vicisitudes de la vida, sin necesidad de hacer una distinci�n absoluta entre lo propio y lo no propio, las mismas se agregan a las efectuadas desde 1973 y a�os siguientes por Steinman22,23,24 sobre la morfolog�a, ubicaci�n, distribuci�n y funciones de las c�lulas dendr�ticas (CD), concluyendo �ltimamente con la afirmaci�n de que el control del sistema inmunitario por estas CD reside en la capacidad de �stas de procesar c�lulas en distintos estados de necrosis o en apoptosis, procesos de gran
trascendencia en el rechazo de los transplantes, en la autotolerancia iniciada por la apoptosis, en la inmunidad por c�lulas infectadas por virus o bacterias en proceso de muerte y en la inmunidad
tumoral25.

Existen muchos datos que apoyan el concepto de que las c�lulas dendr�ticas son extremadamente especializadas en su funci�n de presentadoras de ant�genos y que de acuerdo a su ontogenia y a su modo de activaci�n pueden inducir tanto tolerancia como inmunidad espec�fica 17.

Tambi�n hay muchos trabajos experimentales que apoyan el concepto de que las CD activadas pueden inducir enfermedades autoinmunes. Por ejemplo las CD incubadas con tiroglobulina son capaces de activar a la tiroiditis autoinmune26, o como ya se cit�, las CD incubadas con prote�na b�sica miel�nica son capaces de activar una encefalitis al�rgica experimental27, as� como la vacunaci�n contra tumores utilizando CD incubadas con ant�genos tumorales compartidos con el hu�sped normal provoca enfermedad autoinmune severa28.

Lo cierto es que las CD son eficientes estimuladores de los linfocitos T y B; de �stas, las c�lulas B precursoras de las c�lulas secretoras de anticuerpos pueden reconocer directamente ant�genos nativos a trav�s de sus receptores de c�lula B, en cambio los linfocitos T necesitan que el ant�geno sea procesado previamente y presentado a ellas por las c�lulas presentadoras de ant�genos (CPA), donde los receptores de c�lula T (de la membrana de los linfocitos T) reconocen fragmentos de ant�genos unidos a mol�culas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Estas mol�culas de CMH son de dos tipos distintos , CMH tipo I y CMH de tipo II que estimulan respectivamente a los linfocitos T citot�xicos y a los linfocitos T helper.

As� los ant�genos intracelulares, virus y otros, son cortados en peque�os p�ptidos dentro de las CPA y unidos a las mol�culas del CMH tipo I donde son reconocidas por los linfocitos T citot�xicos (LTC), los que una vez activados son capaces de matar directamente a la c�lula blanco.

Los ant�genos extracelulares que hayan sido englobados y endocitados por las CPA son procesados tambi�n de la misma manera pero se unen a las mol�culas del CMH de tipo II con las que son presentadas a las c�lulas T helper, las que una vez activadas tienen gran efecto inmunoregulatorio.

La iniciaci�n de la inmunidad por c�lulas T se produce por el encuentro y reconocimiento de p�ptidos en c�lulas infectadas ubicadas en cualquier lugar del organismo por estas c�lulas T que circulan por la corriente sangu�nea.

La presencia de los complejos formados por las mol�culas del CMH + ant�geno en las c�lulas infectadas o en las tumorales es siempre peque�a (no m�s de 100 complejos por c�lula), los que deben ser detectados por clonos de c�lulas T que tambi�n est�n en concentraciones bajas (1/100.000 c�lulas sangu�neas) a trav�s de los receptores de las c�lulas T (RCT) que tienen baja afinidad con el complejo (1 �M o menos)22; adem�s las c�lulas infectadas y las tumorales pierden habitualmente las mol�culas coestimuladoras coestimuladoras CD80, B7, CD54, CD86, LFA3, ICAM-

1,3, etc. que controlan la expansi�n clonal, la producci�n de citoquinas y el desarrollo de las c�lulas killer. Las CD intervienen en este mecanismo en funci�n de su ubicuidad en todos los tejidos y merced a la captura y procesamiento que hacen del ant�geno, mostrando a posteriori en su superficie gran cantidad de complejos CMH + p�ptido. Estas mismas CD activan a las mol�culas coestimulatorias y comienzan a migrar hacia los ganglios linf�ticos, el bazo y el resto de los �rganos linfoideos donde se comunican y activan a las c�lulas T espec�ficas.

Como reiteradamente lo dicen Banchereau y Steinman en sus publicaciones18 el sistema inmunitario no solo debe atacar hacia lo que es "extra�o y aberrante" sino que para evitar la autoinmunidad debe evitar la respuesta hacia "lo propio".

Respecto a este punto, las c�lulas T maduras no responden a los p�ptidos propios que le son presentados porque durante su maduraci�n en el timo, este proceso solo lo pueden cumplir las que no tienen afinidad hacia los ant�genos pept�dicos que est�n en la gl�ndula, permiti�ndosele a estas seguir su maduraci�n y entrar en la circulaci�n, el resto entra en apoptosis.

Surge aqu� la circunstancia de que no todos los ant�genos est�n presentes en el timo, y son las CD las que previenen la activaci�n de las c�lulas T que de otra manera actuar�an por ejemplo contra las c�lulas del cerebro o del p�ncreas que contienen p�ptidos "no registrados" provocando una esclerosis m�ltiple o una diabetes.

Algunos Datos Morfol�gicos y Funcionales de las C�lulas Dendr�ticas

Las c�lulas dendr�ticas fueron descriptas por Langerhans como c�lulas de la piel en 186829, pero solo desde hace 25 a�os empez� a conocerse su importancia funcional. Su morfolog�a �nica y su motilidad, tan particular, que dan origen al nombre dendr�tica, var�an en parte de acuerdo a la ubicaci�n dentro de la econom�a y adem�s de acuerdo a su nivel de maduraci�n. Esta forma particular est� de acuerdo con sus funciones de capturar ant�genos y seleccionar a las c�lulas T ant�geno espec�ficas30.

Originadas en la m�dula �sea a partir de un grupo de c�lulas CD34+ que da origen tambi�n a todas las dem�s c�lulas de la sangre, colonizan a todos los tejidos como c�lulas inmaduras, en dos subpoblaciones, una epid�rmica o c�lulas de Langerhans caracterizadas por la presencia de los gr�nulos de Birbeck y otra de ubicaci�n intersticial denominadas c�lulas dendr�ticas, teniendo como diferencia substancial entre los dos grupos que las �ltimas son las �nicas capaces de activar a las c�lulas B para la producci�n de anticuerpos.

Se las encuentra en todo el territorio del organismo pero cuando est�n fijas in situ Vg. en la piel, las v�as a�reas, el intestino, el h�gado o en los tejidos linfoideos son estrelladas, en cambio cuando se las a�sla muestran numerosas finas dendritas o in vivo, con contraste de fase se ven procesos vellosos que se extienden en todas direcciones con extensiones o retracciones que perduran hasta 24 horas.

Las CD diferenciadas pueden inducir la activaci�n de las c�lulas T, las que una vez activadas pueden completar la respuesta inmunol�gica interactuando con otras c�lulas, como los linfocitos B para la formaci�n de anticuerpos, los macr�fagos para la liberaci�n de citoquinas o con las c�lulas blanco para provocar su lisis.  

Figura 1

Proliferaci�n, maduraci�n y migraci�n de las C�lulas Dendr�ticas. Seg�n Steimann. (The Mount Sinai Journal of Medicine. 2001; 68:160-166)

Las formas inmaduras de las CD en cambio tienen mucha menos capacidad para activar linfocitos T siendo en cambio especializadas en capturar y procesar ant�genos completando as� las dos funciones claves de las CD, primero manipular ant�genos y segundo estimular c�lulas T.

Normalmente en las reacciones de histocompatibilidad los linfocitos del presunto dador y el receptor reaccionan uno a uno entre ellos, en cambio si se utilizan CD, una de ellas es capaz de activar a una cantidad de entre 300 a 3000 c�lulas T, lo que evidencia la funci�n de iniciadoras de la inmunidad.

Esta funci�n activadora no s�lo la ejercen con las c�lulas cuyos CMH no son compatibles sino que tambi�n accionan cuando est�n presentes prote�nas extra�as, superant�genos u otras prote�nas microbianas que no requieran procesamiento por el CMH incluyendo agentes infecciosos y tumores.

Una de las razones por las que las CD son excelentes CPA es que son capaces de capturar con mucha facilidad ant�genos del medio que las rodea, ya sea en forma de part�culas o microbios por fagocitosis, adem�s con lo que capturan forman ves�culas pinocit�ticas grandes que contienen l�quido extracelular y solutos que conforman lo que se llama macropinocitosis , por �ltimo cabe agregar que estas CD tienen receptores para la lectina como los que poseen los macr�fagos para la manosa.

El ant�geno capturado sufre una desintegraci�n y se forman grandes cantidades de CMH + ant�geno que se muestran en forma inmediata en la membrana de las CD gracias a la abundancia de compartimentos CMH-II que existen en las CD inmaduras.

Para provocar la generaci�n de c�lulas killer citot�xicas, las CD tienen que presentar a los linfocitos CD8+ los p�ptidos en forma de complejos unidos con las mol�culas del CMH-I en las CD infectadas; los virus utilizan a la maquinaria de la misma c�lula para sintetizar las prote�nas virales, luego �stas son degradadas dentro del proteosoma y mediante la intervenci�n de un p�ptido transportador, los mismos son llevados desde el citosol al ret�culo endopl�smico donde son unidos a las mol�culas de CMH de clase I y posteriormente tambi�n son exhibidos en la superficie de la membrana de las CD para capturar all� c�lulas T. Es posible que un mecanismo similar se utilice para los ant�genos de las c�lulas tumorales o las transplantadas.

Luego de seguir cualquiera de �stas u otra v�a de activaci�n, las CD tienen que viajar hasta los tejidos linf�ticos donde completan su maduraci�n, atraen a las c�lulas T y B y por liberaci�n de quemoquinas mantienen la viabilidad de la recirculaci�n de los linfocitos T.

Aun en ausencia de activaci�n estas CD siempre est�n presentes en los linf�ticos aferentes pero no en los eferentes, lo que indica que la mayor�a de las CD mueren dentro del tejido linfoide.

En la sangre existen dos subgrupos de CD posiblemente destinadas a activar distintos tipos de c�lulas B y T; las que migran al h�gado, salen luego hacia los ganglios cel�acos y desde el intestino van hacia los ganglios mesent�ricos.

Los virus y las bacterias inhaladas movilizan r�pidamente a las CD para que entren en los epitelios de las v�as a�reas a una velocidad igual que la de los neutr�filos. Dejamos los aspectos morfol�gicos y funcionales de las CD, remitiendo al lector a los trabajos citados para ampliar la informaci�n sobre este tema.

Las Se�ales de Peligro 

Para la iniciaci�n de las respuestas inmunol�gicas tanto primarias como secundarias es necesaria la activaci�n de las CD 35, pero una de las inc�gnitas m�s importante es precisamente cuales son estas se�ales, cuales son las se�ales que llevan a la maduraci�n y migraci�n de estas c�lulas y como hacen para saber hacia donde tienen que migrar.

Las CD residen en todos los tejidos del organismo permaneciendo en un estadio inmaduro, per�odo en los que poseen altas concentraciones de receptores Fcg y Fce (receptores del fragmento Fc de los anticuerpos G y E) en su superficie y durante los cuales se ven involucrados en fagocitosis y macrofagocitosis, procesos que les permiten �probar� todos los solutos del medio ambiente34 que las rodean.

Mientras permanecen en este estado las CD presentan muy peque�as cantidades de mol�culas del CMH y otras mol�culas marcadoras de superficie (CD40, CD54, ICAM-1, CD58, LFA-3, CD80 y CD86)36, normalmente quiescentes, estas CD comienzan a migrar a trav�s de alg�n tejido en respuesta a la presencia de citoquinas como el TNF-α, IL-1β, IFN-α, la prote�na macr�fagica inflamatoria-1α (MIP-1α).

Una vez que las CD entran a un sitio junto con otras CPA como los macr�fagos, pueden tomar part�culas y comenzar a madurar17, este proceso disminuye la habilidad de las CPA para posteriores endocitosis de mol�culas y permite a las CD comenzar a presentar p�ptidos sobre los recept�culos de las mol�culas CMH-I y CMH-II.

Este per�odo de maduraci�n toma solo 24 horas y durante este tiempo las CD comienzan a moverse hacia los �rganos linfoides como los ganglios y el bazo.

Dentro de estos �rganos linfoideos estas CD son expuestas a millones de c�lulas T naive36 , all� los complejos compuestos por los p�ptidos y los CMH son presentados en la superficie de las CD logr�ndose contactos con los receptores de las c�lulas T (TCR) hasta localizar uno capaz de reconocer al p�ptido presentado.

Cuando este contacto se logra, se acepta que comienza la respuesta inmune con lo que se ha dado en llamar se�al 137; esta se�al no es suficiente para activar a una c�lula T naive, necesit�ndose una segunda se�al que involucra a la reacci�n de adhesi�n y las mol�culas coestimulatorias con la c�lula T a lo que se denomina se�al 238.

Desde 1994 un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.39ha propuesto a las se�ales de peligro como parte del modelo de inmunidad sugiriendo que el sistema inmunitario responde a las sustancias que causan �da�o� m�s que a aqu�llas que son simplemente �extra�as�. Algunas de �stas son se�ales end�genas de peligro40 (tabla 1) que se liberan en los tejidos que sufren alg�n stress, da�o o por medio de c�lulas en proceso de muerte no apopt�tica, pero tambi�n existen se�ales ex�genas de peligro (tabla 2) que son elaboradas por los g�rmenes pat�genos.

Dentro de las se�ales end�genas se consideran:

Las prote�nas por shock de calor o prote�nas de stress o HSP que se expresan cuando las c�lulas son estresadas por calor, por p�rdida de flujo circulatorio o por acci�n de metales pesados entre otras circunstancias. Cuando estas condiciones existen las HSP se unen a las prote�nas desnaturalizadas previniendo la formaci�n de agregados patol�gicos41. Recientemente se ha demostrado que las c�lulas necr�ticas, pero no las apopt�ticas pueden liberar HSP y que ellas, las necr�ticas, pueden activar a las CD42  

Los nucle�tidos intracelulares como el ATP y UTP, cuya funci�n es actuar en el metabolismo energ�tico y que normalmente son acumulados en el citosol, pueden ser liberados por una gran cantidad de c�lulas en condiciones de hipoxia, isquemia, inflamaci�n o aun por estr�s mec�nico, sustancias que una vez libres pueden activar a las CD por s� mismas o en conjunto con el TNF-α.

Las sustancias intermediarias ox�geno reactivas, que pueden activar a NF-κB

Los productos de la ruptura de la matriz extracelular Los neuromediadores como el p�ptido vasoactivo intestinal (VIP) y las citoquinas y los interferones, como el TNF-α y la IL-1β; en estos casos ambas sustancias son producidas por las c�lulas T activadas o las CD y act�an como se�ales de retroalimentaci�n. Sin embargo, ambas sustancias son tambi�n se�ales principales de peligro. Por ejemplo, la Il-1 es inducida en los queratinocitos por los est�mulos inflamatorios, y el TNF-α es producido por el miocardio da�ado43 a punto tal que la presencia en suero de un activador de las CD podr�a ser la raz�n por la que tan a menudo se detectan autoanticuerpos contra las c�lulas mioc�rdicas luego de un infarto agudo.

Se postula tambi�n que las CD pueden ser activadas por el da�o o simplemente el sufrimiento de ellas, las CD como c�lulas, por ejemplo, por la acci�n de compuestos varios como NiCl2, MnCl2, CoCl2 o el SnCl2 que inducen la maduraci�n de las CD, y que bloquean los canales i�nicos de las membranas celulares interfiriendo en el metabolismo energ�tico. Tambi�n entran dentro de esta categor�a distintos alergenos como el trinitroclorobenzeno (TNCB) o el dinitroclorobenzeno (DNCB).

�ltimamente ha sido posible demostrar que la se�al end�gena de peligro que parte de las c�lulas en sufrimiento reside en la presencia en ellas del �cido �rico que es el resultado final del metabolismo de las purinas cuando se degradan el ADN y el ARN de las mismas44.

Lo Propio, Lo No Propio y El Peligro

Es de inter�s aqu� recapitular las ideas sobre �lo propio� y �lo no propio� y su posible vigencia hoy luego de m�s de cincuenta a�os de elaborada la teor�a.

Fue Burnet quien propuso que las c�lulas B transportaban receptores ant�geno-espec�ficos y que la interacci�n de �stos con el ant�geno encend�a una se�al (hoy conocida como se�al 1) 1 que era suficiente para activar a las c�lulas B e iniciar una respuesta inmunol�gica, agregando m�s tarde que para que las respuestas fueran dirigidas contra lo �no propio� las c�lulas autoreactivas son eliminadas en forma temprana2.

Esta idea perdur� hasta 1969, momento en el que se agreg� una nueva c�lula al modelo, fue cuando Bretscher y Cohn45 postularon que las c�lulas B luego de la activaci�n por el encuentro con un ant�geno, sufren una hipermutaci�n de sus receptores ant�geno espec�ficos pudiendo llegar al desarrollo de una autoinmunidad, para evitar esto sugirieron y demostraron que exist�a una segunda se�al, (se�al 2) que denominaron �help� a partir de un linfocito helper, y que de no recibirla en forma r�pida la c�lula B muere.

Hoy se sabe que el linfocito B toma el ant�geno al cual se uni�, lo internaliza, lo procesa y lo reexpresa en forma de complejo CMH-II + ant�geno a la espera del reconocimiento por la c�lula T helper, la que luego env�a se�ales de ayuda utilizando las mol�culas CD40, IL-2, IL-4, IL-5. Para esto la c�lula B s�lo puede esperar alrededor de 24 horas, lapso despu�s del cual si no ha recibido la se�al de ayuda, muere. En 1974 Cunningham y Lafferty modificaron este esquema agreg�ndole otra c�lula, a la que denominaron �c�lula accesoria�46 y que corresponde a las CPA de hoy, sumando as� otra se�al, la de �coestimulaci�n� (se�al 3), el dilema que pretend�an resolver era que existe la demostraci�n de que las c�lulas T responden mucho m�s fuertemente a una c�lula perteneciente a su misma especie que a una de otra especie.

Para esto, los autores propusieron que la c�lula T necesita una �se�al coestimulatoria� que es provista por la c�lula CPA, pasaron entonces trece a�os hasta que en 1987 se lograra el descubrimiento de la existencia de las �mol�culas coestimulatorias� B7.1, B7.2, CD28, CTLA-4, CD40 y sus ligandos.

La explicaci�n de esta tardanza en el descubrimiento la encuentra Matzinger48 precisamente en que este razonamiento no encajaba en la teor�a del modelo �propio-no propio�, porque la coestimulaci�n llega desde las CPA que no pueden distinguir entre lo propio y lo no propio debido a que ellas no tienen receptores ant�genoanticuerpo clonalmente distribuidos.

Este aspecto crucial fue dilucidado por Charles Janeway (Jr) en 1989 al expandir el concepto de �propio y no propio� incluyendo un conjunto de c�lulas codificadas gen�ticamente capaces de reconocer elementos no propios distantes en la evoluci�n49.

Para poder explicar esto Janeway propuso y se demostr� luego, que las CPA expresan en la superficie de la membrana �receptores de reconocimiento de patentes� (RRP) que reconocen secuencias pept�dicas conservadas de mol�culas encontradas s�lo en �organismos evolucionariamente distantes�, como las bacterias, tal es el caso de los lipopolisac�ridos (LPS).

El contacto con estas patentes de ant�genos induce la activaci�n de las CPAque est�n en reposo, �stas internalizan al ant�geno, lo procesan y reexpresan a los ant�genos bacterianos como p�ptidos en las mol�culas del CMH clase II, las que a su vez activan a las mol�culas coestimulatorias para activar a las c�lulas T e iniciar la respuesta inmune adaptativa. Pero todo este esfuerzo de los investigadores de la segunda mitad de la centuria anterior no puede explicar la respuesta inmunitaria a los transplantes y a los tumores.

Para poder contestar a esto la investigadora del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas del NHI, Polly Matzinger propone abandonar el punto de vista de control de lo �propio-no propio� para tomar la idea del �modelo del peligro�50 , bas�ndose en la idea de que las se�ales controlantes son end�genas y no ex�genas, por lo que las se�ales de alarma estar�an dadas por los tejidos estresados o injuriados.

Como ella misma lo explica, para seguir con la tradici�n agrega una nueva c�lula al esquema y otra se�al. Introduce en el di�logo a cada tejido del organismo, sugiriendo que en �ltima instancia, �sas son las c�lulas que controlan a la inmunidad, d�ndoles el car�cter de �ltimas porque no quedan en la econom�a otras c�lulas fuera del esquema.  

Figura 2 Esquema de activaci�n del sistema inmunologico . Seg�n Matzinger (Scand J. Inmunolog 2001-5414-9)

Propone que las c�lulas normales de todos los tejidos del organismo, cuando sufren un estr�s env�an una se�al que ella denomina de �peligro� o �alarma� o �se�al cero� que sirven para activar a las CPA, asumiendo entonces que estas c�lulas no son capaces per se de enviar se�ales coestimulatorias, sino que necesitan ser activadas por la �se�al de peligro�.

Sin embargo, al contrario del modelo ampliado de �propio-no propio�, que sostiene que una se�al de lo �no propio� es esencial, el �modelo del peligro� sugiere que el estado de la activaci�n de una CPA depende de la salud de las c�lulas en su vecindad.

Las c�lulas sanas no env�an se�ales de peligro y de hecho, pueden enviar se�ales que �apagan� o �tranquilizan� a las CPA locales, mientras que las �c�lulas da�adas�, entendiendo por tales a las c�lulas que se da�an anormalmente, o que mueren por una muerte anormal no apopt�tica, o se destruyen necr�ticamente51, deben activar a las CPA.

En contraposici�n a esto, las c�lulas que mueren por un proceso de la �muerte normal� o �muerte programada por mecanismo apopt�tico� env�an la se�al de �ingi�ranme� a una c�lula vecina sin inducir la expresi�n de se�ales de coestimulaci�n. De esta manera la idea de Matzinger es que la noci�n de �extra�o� de un germen pat�geno o una toxina no es relevante para la activaci�n de una respuesta inmune. De hecho un agente extra�o que no provoque injuria no evoca una respuesta, m�s all� de lo diseminado que est� en el organismo, en cambio una anormalidad fisiol�gica que provoque �estr�s� o �injuria� en cualquier tejido y en �cualquier intensidad� va a provocar una respuesta a�n en �ausencia de lo extra�o�.

Seg�n lo que expresa la autora... �este cambio de punto de vista podr� explicar el mecanismo de las se�ales de alarma, la necesidad de los adyuvantes en las vacunas, como el sistema inmunitario puede adaptarse constantemente a los cambios de �lo propio�, por qu� la madre no rechaza a su feto, porqu� los transplantes son rechazados, por qu� los tumores no son rechazados com�nmente a�n cuando sus c�lulas transporten �ant�genos extra�os espec�ficos tumorales�, porqu� a menudo respondemos pobremente a las parasitosis, tambi�n explicar�a la diferencia entre la tolerancia oral y la vacunaci�n oral, la diferencia entre la terapia g�nica (sin respuesta inmunitaria) y la vacunaci�n con ADN, las causas de la enfermedad de injerto versus hu�sped; las causas de las enfermedades autoinmunes, la alergia, la anergia y el asma, y finalmente las respuestas inmunitarias que ocurren en ausencia de peligro....52

Quiz�s sea necesario pensar como lo hace Cohen 20, que �...existe un �di�logo inmunol�gico� debido a que el sistema inmunitario intercambia continuamente se�ales moleculares con su interlocutor, el organismo.

Adem�s tanto el organismo como el sistema inmunitario ajustan constantemente su conducta a la luz de las se�ales que uno recibe del otro. Y no hay nada de m�gico en esas se�ales; son meramente ant�genos, anticuerpos, mol�culas accesorias, citoquinas, quemoquinas, mol�culas de adhesi�n, mediadores inflamatorios, enzimas, receptores libres o de membrana, factores del complemento, factores de la coagulaci�n, glicosaminoglicanos, mol�culas lip�dicas, esteroides y hormonas proteicas y todo el resto de los agentes que influencian la conducta mutua de las c�lulas inmunol�gicas y los tejidos celulares, creando finalmente un �sistema reactivo�, el sistema inmunol�gico 20 .....�.

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