RESUMEN

La hiperactividad neurohumoral, mediada principalmente por la noradrenalina, es capaz de
inducir tempranamente en la IC por m�ltiples mecanismos da�o mioc�rdico creando condiciones
que favorecen la progresi�n de la enfermedad.

Estos efectos, mediados por receptores β, β1 y β2, son antagonizables con el uso de β-bloqueantes.
La experiencia con estas drogas en m�s de 10.000 pacientes en m�s de 20 ensayos controlados
publicados ha mostrado, que a largo plazo, los BB disminuyen la mortalidad y mejoran los s�ntomas y
el bienestar de los pacientes con IC por lo que se constituyen en terap�utica central en la IC con
deterioro de la funci�n sist�lica del VI, tal como lo recomiendan las gu�as actuales.

Sin embargo hay evidencias de que su uso es mucho menor que el que deber�a de acuerdo a la
evidencia cl�nica del beneficio y a las recomendaciones actuales.

Se revisan en este art�culo las evidencias disponibles que respaldan el uso de BB en la IC y
se sugieren recomendaciones pr�cticas para su manejo y para la resoluci�n de los problemas m�s
frecuentemente asociados con su uso.

  Palabras clave: Insuficiencia Card�aca - beta-bloqueantes

SUMMARY

Neurohumoral hyperactivity, mediated mainly by noradrenaline, can induce by several mechanisms,early in heart failure, myocardial damage favouring disease progression.These effects, mediated by β, β1 and β2 adrenorreceptors can be counteracted by beta-blockers.

The expierence with this kind of drugs in more than 10000 patients with heart failure in more than 20 controlled reported trials , has demonstrated that beta-blockers significantly reduce long term mortality and improve symptoms and patients wellbeing . This is the reason why these drugs should have a pivotal role in the therapeutic armamenatrium of heart failure cused by leftventricular systolic disfunction. Nevertheless, there is evidence indicating that BB are not as usually indicated as they should be according to the evidence of benefits and the actual reccomendations of recent guidelines.

This article review the available evidence supporting the use of BB in heart failure and propose practical reccomendations for their management in this setting and for the resolution of the most common problems associated with their use.

  Key words: Heart Failure - beta-blockers

La insuficiencia card�aca (IC) ha sido redefinida recientemente como �un s�ndrome cl�nico complejo
resultante de cualquier desorden card�aco funcional o estructural, que trastorne la capacidad
de los ventr�culos de llenarse o vaciarse de sangre�1.

Queda impl�cito que las manifestaciones cardiocirculatorias son s�lo una parte del s�ndrome y que
componentes endocrinos, metab�licos, neurohormonales e inflamatorios tambi�n constituyen
parte de su complejidad.

A lo largo de las �ltimas d�cadas hemos ido comprendiendo a la IC a trav�s de diferentes
modelos fisiopatol�gicos. Antes de la d�cada de 1970 prevalec�a el modelo �cardiorrenal�, en el que
la falla inotr�pica del coraz�n conduc�a a una �sobrecompensaci�n� renal con aumento de la
retenci�n de agua y sodio, que llevaban a un estado �congestivo-edematoso�, responsable de las
manifestaciones cl�nicas. Las respuestas terap�uticas a este paradigma fueron la digital y los
diur�ticos.

M�s adelante, las investigaciones sobre las condiciones de carga y los determinantes de la
funci�n ventricular y el advenimiento de t�cnicas invasivas para monitorizarlas (cat�ter de Swan-
Ganz) dio paso al modelo �hemodin�mico�. Las respuestas en el terreno terap�utico fueron los
inotr�picos y los vasodilatadores con los que podemos modificar los determinantes principales
de la funci�n ventricular y mejorar los s�ntomas y la tolerancia al ejercicio. Sin embargo, como qued� claro en algunos ensayos2,3, con estas medidas, en especial con el uso de inotr�picos, podemos afectar en forma negativa la sobrevida y la progresi�n de la enfermedad a pesar de obtener una mejor�a transitoria de los par�metros hemodin�micos y de los s�ntomas.

De ello se desprende que no necesariamente los efectos sobre los s�ntomas y los par�metros
hemodin�micos son concordantes con los efectos sobre la progresi�n de la enfermedad y la
sobrevida.

�Es acertado que los tratamientos en uso devengan de lo bien que encajen en nuestros conceptos
fisiopatol�gicos?. Estos conceptos te�ricos pueden cambiar con el tiempo. El paso de moda de las
teor�as arrastra consigo modalidades terap�uticas que o cobran auge o lo pierden, en forma
desproporcionada a la evidencia cl�nica que las respalda.Por ejemplo, la digital, que ha sido
conocida en el �ltimo siglo como la cl�sica droga inotr�pica, se amolda bien a nuestro esquema de
pensamiento �hemodin�mico� de la IC, y ha sido y sigue siendo utilizada demasiado frecuentemente
en relaci�n a la evidencia de beneficio cl�nico, la cual, parad�jicamente se ha venido debilitando en
los �ltimos tiempos. Los tratamientos en medicina deber�an sustentarse m�s bien en sus resultados, adem�s de los modelos fisiopatol�gicos de los que suelen surgir.
En principio, la activaci�n neuroadren�rgica fue comprendida como un mecanismo central de
compensaci�n: el aumento de la FC y la contractilidad determina una mejor�a de la funci�n
card�aca (Vol. Min). Hemos sido educados hasta los noventa en la
convicci�n de que la interferencia farmacol�gica con la activaci�n neuroadren�rgica en la IC era
perjudicial, ya que al afectar negativamente estos par�metros podr�a provocar empeoramiento
cl�nico. En este marco, los BB, con sus efectos cronotr�pico e inotr�pico negativos, fueron
considerados una contraindicaci�n cl�sica en la IC, y su administraci�n peligrosa.

A partir de los noventa la atenci�n se centr� en los mecanismos que motorizan la progresi�n de la
enfermedad. El modelo resultante fue el �neurohormonal�, en el que el centro del problema se
desplaz� hacia la activaci�n del sistema reninaangiotensina- aldosterona y del eje neuroadren�rgico.
Se documenta por primera vez una disminuci�n significativa de la mortalidad y de las
reinternaciones con el uso de enalapril, en sinton�a con la mejor�a de los s�ntomas y la tolerancia al
ejercicio observada4. Se comienzan a utilizar masivamente los agentes inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECAs).

�Por qu� Beta-Bloqueantes en la IC? Las Bases fisiopatol�gicas.

La activaci�n neuroadren�rgica en la IC actuando inicialmente como un mecanismo compensador, se pone en marcha en etapas precoces, cuando el paciente se encuentra a�n asintom�tico. Esta
activaci�n a largo plazo ejerce un efecto delet�reo sobre la progresi�n de la enfermedad, que puede
ser antagonizado farmacol�gicamente con BB.
El incremento de la actividad simp�tica produce vasoconstricci�n perif�rica y aumento renal de la
retenci�n hidrosalina, aumentando los vol�menes y la presi�n ventricular (precarga y poscarga). La
noradrenalina (NA) puede inducir tambi�n hipertrofia mioc�tica sin un aumento proporcional del
aporte sangu�neo coronario, lo que junto con el aumento del consumo de O2 mioc�rdico que
provoca a trav�s del aumento de la poscarga porvasoconstricci�n y de la FC, favorece condiciones de isquemia mioc�rdica. Adem�s la NA puede promover necrosis y fibrosis mioc�rdica 5,6. La NA estimula el stress oxidativo y el crecimiento de c�lulas terminalmente diferenciadas induciendo de esta manera la muerte celular programada o apoptosis de los miocitos7(figura 1), lo que, junto
con el incremento de las presiones y los vol�menes ventriculares, favorece el remodelamiento card�aco hacia cavidades m�s dilatadas y disfuncionantes. La activaci�n simp�tica puede tambi�n favorecer arritmias mediante el aumento del automatismo en c�lulas card�acas, de la actividad gatillada en c�lulas mioc�rdicas y a trav�s del desarrollo de hipokalemia (mediada por el aumento de la renina provocado por estimulaci�n del aparato yuxtaglomerular). Todos estos efectos son mediados por acciones sobre los receptores �1, �2 y �, por lo tanto antagonizables con beta bloqueantes (figura 1).

Figura 1. Efectos de la activaci�n adren�rgica en la Insuficiencia card�aca.
�Por qu� y para qu�? Evidencia de los resultados - Objetivos del tratamiento

Los BB en la IC han sido ya probados en m�s de 10000 pacientes en m�s de 20 ensayos controlados
publicados. Esta enorme experiencia colectiva indica que el tratamiento a largo plazo mejora los
s�ntomas, el status cl�nico y aumenta el bienestar de los pacientes. En general estos efectos son notables
luego de 6 meses de tratamiento en la mayor�a de los ensayos8,9,10,11. Se observa mejor�a de la funci�n
sist�lica del VI a los tres meses y signos de reversi�n del remodelamiento a los 4 meses del
inicio del tratamiento. Por lo tanto la mejor�a cl�nica no es inmediata y demora, en general,
meses.

Los efectos sobre la mortalidad fueron evaluados en varios trabajos. Los principales se resumen en la
Tabla I. MERIT-HF evalu� al metoprolol en su formulaci�n de liberaci�n prolongada en casi 4000
pacientes en CF II-III , con Fr. Eyecci�n < 40% que estaban recibiendo IECAs, digoxina y diur�ticos.

Se observ� una reducci�n de la mortalidad global de 34%, de muerte por IC de 49% y muerte s�bita
de 41%, siendo estos efectos m�s pronunciados cuanto m�s graves se encontraban los pacientes12.
El estudio CIBIS II, realizado con bisoprolol en pacientes predominantemente en CF III, se asoci�
a una reducci�n de la mortalidad de 34% y de las reinternaciones por IC de 32%13. El US Carvedilol
Heart Failure Study Group14 hall� una reducci�n de la mortalidad significativa de 65% en el grupo
tratado en comparaci�n con el grupo placebo a expensas tanto de la muerte s�bita como de la muerte por IC). El riesgo de reinternaci�n por causa cardiovascular tambi�n disminuy� un 27%.

Por otro lado el estudio COPERNICUS11, que incluy� los pacien-tes m�s graves, la mayor�a en CF IV con fracci�n de eyecci�n marcadamente deprimida (20% en promedio) mostr� que los beneficios en cuanto a reducci�n de la mortalidad no solo se mantienen sino que parecen ser mayores en los pacientes m�s graves. O sea, a mayor severidad de la disfunci�n sist�lica, mayor beneficio del tratamiento con BB.

Combinando los resultados de 6 ensayos controlados de m�s de 200 pacientes que incluyeron un total de m�s de 9000 pacientes, la reducci�n en la mortalidad global se ubic� en 34%, siendo el n�mero promedio de pacientes necesario de tratar para salvar una vida de 2515.

La tabla I resume los hallazgos sobre la mortalidad de los ensayos publicados m�s importantes a la fecha. Por lo tanto, de acuerdo a estos resultados, los objetivos del tratamiento con betabloqueantes en la IC son:

1) Mejorar la sobrevida.
2) Mejorar la calidad de vida y el status funcional de los pacientes a largo plazo.
3) Disminuir las internaciones y reinternaciones.
4) Disminuir la progresi�n de la enfermedad.

  En la tabla II se comparan los efectos de los BB con los de otras drogas de uso en la IC.

�A Qui�nes?

La evidencia de los ensayos americanos de Carvedilol, MERIT9, CIBIS II13, CARMEN24, CAPRICORN16 y COPERNICUS11 avala la utilizaci�n de betabloqueantes en todos los pacientes sintom�ticos con IC leve, moderada o severa, causada por disfunci�n sist�lica del VI, estables. En los pacientes asintom�ticos, en aquellos con disfunci�n sist�lica ventricular izquierda de etiolog�a isqu�mica (fr. Eyecci�n <
40%); a menos que existan contraindicaciones o intolerancia manifiesta.

En 2001 la AHA (American Heart Association) en conjunto con el ACC (American College of
Cardiology) publicaron la actualizaci�n de las Gu�as para la evaluaci�n y el manejo de la IC
Cr�nica1. En este documento se propone una clasificaci�n en estadios de la IC:

Estadio A: pacientes en riesgo de IC,sin alteraciones card�acas estructurales (es decir con
funci�n sist�lica del VI conservada), asintom�ticos (p.ej.: hipertensos, coronarios, diab�ticos, pacientes con antecedentes familiares de miocardiopat�as)

Estadio B: Con enfermedad estructural, asintom�ticos (p.ej.: disfunci�n asintom�tica del VI, post
infarto, valvulopat�as)

Estadio C: Enfermedad estructural del coraz�n con s�ntomas previos o actuales de IC. Aqu� se
ubican los pacientes con IC en CF I a IV

Estadio D: Insuficiencia Card�aca refractaria que requiere intervenciones especiales (trasplante,
dispositivos de asistencia circulatoria, inotr�picos). El sentido de esta clasificaci�n es m�s bien
epidemiol�gico y se asemeja a la de algunos tipos de c�ncer, en la medida que establece etapas
asintom�ticas, tempranas, en las que la enfermedad se encuentra relativamente limitada o �in situ� y en las que adquiere m�ximo sentido la adopci�n de conductas que detengan la progresi�n a etapas
siguientes, tard�as, m�s graves y con menos probabilidades de curaci�n o mejor�a.

Es evidente la diferencia con la clasificaci�n m�s conocida de la New York Heart Association en clases funcionales de acuerdo con el nivel de limitaci�n al ejercicio. Un paciente puede cambiar de clase funcional en ambos sentidos por factores circunstanciales (adecuaci�n del tratamiento,
arritmias u otras intercurrencias). La progresi�n en estadios tiene un solo sentido, es irreversible y una
vez que el paciente alcanza una etapa, no hay posibilidad de retorno a estadios previos. Queda claro
que la clasificaci�n en estadios no se contrapone con la de la NYHA sino que la abarca y pone acento en el car�cter progresivo de la enfermedad. Seg�n estas recomendaciones los BB constituyen
una indicaci�n tipo I para pacientes seleccionados en estadios B (escencialmente aquellos con
disfunci�n asintom�tica del VI de etiolog�a isqu�mica o postinfarto), y para todos los pacientes
en estadios C y D (fig.2)

  �A qui�nes No?

Son pocos los pacientes con IC que presentan contraindicaciones absolutas para el uso de BB.
En primer lugar, los pacientes que presentan signos de retenci�n hidrosalina y congesti�n o que se
encuentran bajo tratamiento con inotr�picos endovenosos o los acaban de abandonar (hace menos
de 4 d�as) no son candidatos ideales para iniciar el tratamiento con BB por la elevada posibilidad que
tienen de fracaso del tratamiento por empeoramiento cr�tico de la IC. Conviene optimizar las dosis de
diur�ticos y vasodilatadores orales y controlar los s�ntomas congestivos antes de iniciar BB.

Los pacientes que presenten signos de shock inminente o que se presuma que requerir�n tratamiento con inotr�picos ev o alguna forma de asistencia circulatoria tampoco son candidatos a iniciar BB. En casos de broncoespasmo puede intentarse con un agente β 1 selectivo a bajas dosis (metoprolol o bisoprolol). La hipotensi�n arterial severa (TAS < 85 mmHg.) puede impedir el uso o la progresi�n en las dosis. En estos casos conviene tener en cuenta que en presencia de ortostatismo conviene disminuir las dosis de diur�ticos y eventualmente IECAs para permitir el uso aunque sea de dosis bajas de BB. El carvedilol tiene m�s efecto hipotensor que el bisoprolol o el metoprolol. La bradicardia sintom�tica o la presencia de bloqueos card�acos avanzados contraindican el uso de BB, al menos sin el respaldo de un marcapasos. Las hipoglucemias frecuentes en pacientes diab�ticos constituyen una contraindicaci�n relativa para el uso de estas drogas. Deber� valorarse en cada caso individual el riesgo de hipoglucemia enmascarada por los BB versus los beneficios del tratamiento.

  Figura 2. Tratamiento de la IC de acuerdo al estadio

�Qu� beta-bloqueante utilizar?

De los m�s de diez miembros que integran la familia de los BB, tres han demostrado en ensayos controlados su efectividad en el tratamiento de la IC: Metoprolol12, Bisoprolol13 y Carvedilol14.

Los dos primeros son agentes β 1 selectivos sin actividad alfa-bloqueante ni propiedades antioxidantes (Tabla III). Carvedilol es un bloqueante β 1, β 2 y alpha con propiedades antioxidantes e inhibitorias de la proliferaci�n de c�lulas de m�sculo liso vascular in vitro. Adem�s ha demostrado poseer efectos sobre el endotelio vascular que incluyen el aumento de la concentraci�n de factores de
crecimiento vascular y el antagonismo de la endotelina- 1, un potente vasoconstrictor plasm�tico17,18.

fe de erratas: Bloqueo β1, Bloqueo β2 y Bloqueo α

Como hemos visto los efectos adversos de la activaci�n neuroadren�rgica en la IC est�n mediados por los receptores adren�rgicos β 1, β 2 y β. Adem�s en el coraz�n insuficiente se han observado cambios en las poblaciones de receptores, con incremento de los β2 y disminuci�n de los β 1.

El estudio COMET19 compar� en m�s de 3000 pacientes seguidos durante m�s de 5 a�os, carvedilol con metoprolol observ�ndose superioridad del carvedilol en cuanto a reinternaciones y mortalidad (17 % menor en el grupo carvedilol en comparaci�n con metoprolol). El estudio BEST20 evalu� los efectos de bucindolol, un agente con efecto predominantemente bloqueante β 2 y con actividad simpaticomim�tica intr�nseca, dicho estudio no logr� demostrar una disminuci�n significativa de la mortalidad en comparaci�n con placebo en pacientes con IC. Por lo tanto, de acuerdo a la evidencia disponible, conviene no considerar a todos los BB iguales para el tratamiento de la IC. De acuerdo a la evidencia actualmente disponible, a partir del ya comentado estudio COMET deber�a preferirse,al menos por el momento, carvedilol como droga de elecci�n.

Cabe consignar que no existen hasta el momento estudios con atenolol en IC, el BB m�s utilizado en Estados Unidos y en Argentina.

�Cu�ndo? �C�mo utilizarlos?

Se recomienda iniciar BB cuanto antes lo permita el estado del paciente .
Debido a que los BB pueden provocar al inicio del tratamiento retenci�n hidrosalina, hipotensi�n y un
empeoramiento transitorio de los s�ntomas de IC, es conveniente que se haya superado la etapa cr�tica de la descompensaci�n y el paciente se encuentre estable antes de iniciar el tratamiento. Llamamos estabilidad, a estos efectos, siguiendo los criterios de inclusi�n del ya comentado estudio COPERNICUS, a la ausencia de signos congestivos (rales, edemas) y ausencia de necesidad de inotr�picos o vasodilatadores endovenosos en los �ltimos 4 d�as11. Es importante, optimizar las dosis de IECAs y diur�ticos que aseguren la ausencia de signos de retenci�n hidrosalina (rales, edemas) antes del inicio del tratamiento ya que los BB pueden provocarla.

Se sugiere comenzar el tratamiento con dosis muy bajas que se agregan a las dosis iniciales de IECAs y se incrementan progresivamente cada 2 semanas bajo supervisi�n m�dica seg�n tolerancia (Tabla IV).

Es conveniente en la pr�ctica alternar aumentos en las dosis de IECAs con aumentos en las dosis de los BB, permitiendo de esta manera que el paciente reciba ambos tratamientos ya que los beneficios de IECAs y BB en cuanto a la remodelaci�n ventricular, mejor�a de los s�ntomas y de la mortalidad son aditivos y la combinaci�n de ambos tipos de drogas, BB e IECAs es superior a los efectos de cada una aisladamente.

Esta estrategia es preferible a incrementar los IECA hasta su dosis m�xima antes de iniciar BB.

Estudios recientes con metoprolol han mostrado que en los pacientes en quienes no se alcanz� la dosis objetivo de 200 mg./d�a, la disminuci�n en la mortalidad observada fue muy similar a la del grupo que alcanz� la dosis plena. Del mismo modo, con carvedilol el estudio MOCHA demostr� una mejor�a consistente de la funci�n ventricular a partir de dosis de 12,5 mg./d�a que fue mayor a medida que se incrementaron hasta 50 mg./d. Por lo tanto si bien es conveniente alcanzar las dosis propuestas en los ensayos para asegurar el m�ximo beneficio, las dosis �ptimas ser�n las que los pacientes puedan tolerar.

En la tabla IV se sugieren las dosis iniciales y las dosis objetivo para cada f�rmaco.

Utilizados con estos criterios los BB son bien tolerados. En el estudio COPERNICUS, ya citado,
que concentraba los pacientes m�s graves con peor fracci�n de eyecci�n se observ� que al a�o de
seguimiento solo 13 % de los pacientes hab�a suspendido el tratamiento por alguna intolerancia,
contra 16 % en el grupo placebo.

Como los objetivos del tratamiento pasan por controlar la progresi�n de la enfermedad y mejorar la
sobrevida a mediano plazo (meses), puede ser necesario tolerar alg�n empeoramiento inicial en los s�ntomas y ajustar la medicaci�n concomitante de acuerdo a las circunstancias que se presenten. Los problemas m�s comunes hallados con el tratamiento con BB en la IC y las posibles soluciones se resumen en la Tabla V.

  Puntos no aclarados

  Todos estos efectos de los BB fueron observados en pacientes con disfunci�n sist�lica de cualquier etiolog�a. Sin embargo los pacientes con hipotensi�n arterial (TAS <85), bradicardia (FC <65/m) o funci�n sist�lica conservada (IC diast�lica) no han sido incluidos en estos estudios, as� como tampoco los pacientes mayores de 80 a�os. De esta manera los resultados no son extrapolables a estas poblaciones.

Sin embargo, dado que el control de la FC y la isquemia mioc�rdica son centrales en el manejo de la IC diast�lica es presumible que los betabloqueantes tengan un efecto beneficioso en este escenario.

No es claro (ya que a�n faltan evidencias), si pacientes con disfunci�n sist�lica asintom�tica del VI
de origen no isqu�mico se beneficiar�an con el uso de BB21. Datos provenientes de estudios como
CARMEN, que muestran los efectos favorables del carvedilol sobre la remodelaci�n ventricular
izquierda, sugieren que los betabloqueantes probablemente deber�an ser indicados precozmente en la disfunci�n ventricular izquierda de cualquier etiolog�a .