Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

         
 
Betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca- Ciencia y Arte
       Dr. Fried Guillermo F. *

RESUMEN

La hiperactividad neurohumoral, mediada principalmente por la noradrenalina, es capaz de
inducir tempranamente en la IC por múltiples mecanismos daño miocárdico creando condiciones
que favorecen la progresión de la enfermedad.

Estos efectos, mediados por receptores β, β1 y β2, son antagonizables con el uso de β-bloqueantes.
La experiencia con estas drogas en más de 10.000 pacientes en más de 20 ensayos controlados
publicados ha mostrado, que a largo plazo, los BB disminuyen la mortalidad y mejoran los síntomas y
el bienestar de los pacientes con IC por lo que se constituyen en terapéutica central en la IC con
deterioro de la función sistólica del VI, tal como lo recomiendan las guías actuales.

Sin embargo hay evidencias de que su uso es mucho menor que el que debería de acuerdo a la
evidencia clínica del beneficio y a las recomendaciones actuales.

Se revisan en este artículo las evidencias disponibles que respaldan el uso de BB en la IC y
se sugieren recomendaciones prácticas para su manejo y para la resolución de los problemas más
frecuentemente asociados con su uso.

  Palabras clave: Insuficiencia Cardíaca - beta-bloqueantes

SUMMARY

Neurohumoral hyperactivity, mediated mainly by noradrenaline, can induce by several mechanisms,early in heart failure, myocardial damage favouring disease progression.These effects, mediated by β, β1 and β2 adrenorreceptors can be counteracted by beta-blockers.

The expierence with this kind of drugs in more than 10000 patients with heart failure in more than 20 controlled reported trials , has demonstrated that beta-blockers significantly reduce long term mortality and improve symptoms and patients wellbeing . This is the reason why these drugs should have a pivotal role in the therapeutic armamenatrium of heart failure cused by leftventricular systolic disfunction. Nevertheless, there is evidence indicating that BB are not as usually indicated as they should be according to the evidence of benefits and the actual reccomendations of recent guidelines.

This article review the available evidence supporting the use of BB in heart failure and propose practical reccomendations for their management in this setting and for the resolution of the most common problems associated with their use.

  Key words: Heart Failure - beta-blockers

La insuficiencia cardíaca (IC) ha sido redefinida recientemente como “un síndrome clínico complejo
resultante de cualquier desorden cardíaco funcional o estructural, que trastorne la capacidad
de los ventrículos de llenarse o vaciarse de sangre”
1.

Queda implícito que las manifestaciones cardiocirculatorias son sólo una parte del síndrome y que
componentes endocrinos, metabólicos, neurohormonales e inflamatorios también constituyen
parte de su complejidad.

A lo largo de las últimas décadas hemos ido comprendiendo a la IC a través de diferentes
modelos fisiopatológicos. Antes de la década de 1970 prevalecía el modelo “cardiorrenal”, en el que
la falla inotrópica del corazón conducía a una “sobrecompensación” renal con aumento de la
retención de agua y sodio, que llevaban a un estado “congestivo-edematoso”, responsable de las
manifestaciones clínicas. Las respuestas terapéuticas a este paradigma fueron la digital y los
diuréticos.

Más adelante, las investigaciones sobre las condiciones de carga y los determinantes de la
función ventricular y el advenimiento de técnicas invasivas para monitorizarlas (catéter de Swan-
Ganz) dio paso al modelo “hemodinámico”. Las respuestas en el terreno terapéutico fueron los
inotrópicos y los vasodilatadores con los que podemos modificar los determinantes principales
de la función ventricular y mejorar los síntomas y la tolerancia al ejercicio. Sin embargo, como quedó claro en algunos ensayos
2,3, con estas medidas, en especial con el uso de inotrópicos, podemos afectar en forma negativa la sobrevida y la progresión de la enfermedad a pesar de obtener una mejoría transitoria de los parámetros hemodinámicos y de los síntomas.

De ello se desprende que no necesariamente los efectos sobre los síntomas y los parámetros
hemodinámicos son concordantes con los efectos sobre la progresión de la enfermedad y la
sobrevida.

¿Es acertado que los tratamientos en uso devengan de lo bien que encajen en nuestros conceptos
fisiopatológicos?. Estos conceptos teóricos pueden cambiar con el tiempo. El paso de moda de las
teorías arrastra consigo modalidades terapéuticas que o cobran auge o lo pierden, en forma
desproporcionada a la evidencia clínica que las respalda.Por ejemplo, la digital, que ha sido
conocida en el último siglo como la clásica droga inotrópica, se amolda bien a nuestro esquema de
pensamiento “hemodinámico” de la IC, y ha sido y sigue siendo utilizada demasiado frecuentemente
en relación a la evidencia de beneficio clínico, la cual, paradójicamente se ha venido debilitando en
los últimos tiempos. Los tratamientos en medicina deberían sustentarse más bien en sus resultados, además de los modelos fisiopatológicos de los que suelen surgir.
En principio, la activación neuroadrenérgica fue comprendida como un mecanismo central de
compensación: el aumento de la FC y la contractilidad determina una mejoría de la función
cardíaca (Vol. Min). Hemos sido educados hasta los noventa en la
convicción de que la interferencia farmacológica con la activación neuroadrenérgica en la IC era
perjudicial, ya que al afectar negativamente estos parámetros podría provocar empeoramiento
clínico. En este marco, los BB, con sus efectos cronotrópico e inotrópico negativos, fueron
considerados una contraindicación clásica en la IC, y su administración peligrosa.

A partir de los noventa la atención se centró en los mecanismos que motorizan la progresión de la
enfermedad. El modelo resultante fue el “neurohormonal”, en el que el centro del problema se
desplazó hacia la activación del sistema reninaangiotensina- aldosterona y del eje neuroadrenérgico.
Se documenta por primera vez una disminución significativa de la mortalidad y de las
reinternaciones con el uso de enalapril, en sintonía con la mejoría de los síntomas y la tolerancia al
ejercicio observada
4. Se comienzan a utilizar masivamente los agentes inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECAs).

¿Por qué Beta-Bloqueantes en la IC? Las Bases fisiopatológicas.

La activación neuroadrenérgica en la IC actuando inicialmente como un mecanismo compensador, se pone en marcha en etapas precoces, cuando el paciente se encuentra aún asintomático. Esta
activación a largo plazo ejerce un efecto deletéreo sobre la progresión de la enfermedad, que puede
ser antagonizado farmacológicamente con BB.
El incremento de la actividad simpática produce vasoconstricción periférica y aumento renal de la
retención hidrosalina, aumentando los volúmenes y la presión ventricular (precarga y poscarga). La
noradrenalina (NA) puede inducir también hipertrofia miocítica sin un aumento proporcional del
aporte sanguíneo coronario, lo que junto con el aumento del consumo de O2 miocárdico que
provoca a través del aumento de la poscarga porvasoconstricción y de la FC, favorece condiciones de isquemia miocárdica. Además la NA puede promover necrosis y fibrosis miocárdica 5,6. La NA estimula el stress oxidativo y el crecimiento de células terminalmente diferenciadas induciendo de esta manera la muerte celular programada o apoptosis de los miocitos7(figura 1), lo que, junto
con el incremento de las presiones y los volúmenes ventriculares, favorece el remodelamiento cardíaco hacia cavidades más dilatadas y disfuncionantes. La activación simpática puede también favorecer arritmias mediante el aumento del automatismo en células cardíacas, de la actividad gatillada en células miocárdicas y a través del desarrollo de hipokalemia (mediada por el aumento de la renina provocado por estimulación del aparato yuxtaglomerular). Todos estos efectos son mediados por acciones sobre los receptores â1, â2 y á, por lo tanto antagonizables con beta bloqueantes (figura 1).

Figura 1. Efectos de la activación adrenérgica en la Insuficiencia cardíaca.
¿Por qué y para qué? Evidencia de los resultados - Objetivos del tratamiento

Los BB en la IC han sido ya probados en más de 10000 pacientes en más de 20 ensayos controlados
publicados. Esta enorme experiencia colectiva indica que el tratamiento a largo plazo mejora los
síntomas, el status clínico y aumenta el bienestar de los pacientes. En general estos efectos son notables
luego de 6 meses de tratamiento en la mayoría de los ensayos
8,9,10,11. Se observa mejoría de la función
sistólica del VI a los tres meses y signos de reversión del remodelamiento a los 4 meses del
inicio del tratamiento. Por lo tanto la mejoría clínica no es inmediata y demora, en general,
meses.

Los efectos sobre la mortalidad fueron evaluados en varios trabajos. Los principales se resumen en la
Tabla I. MERIT-HF evaluó al metoprolol en su formulación de liberación prolongada en casi 4000
pacientes en CF II-III , con Fr. Eyección < 40% que estaban recibiendo IECAs, digoxina y diuréticos.

Se observó una reducción de la mortalidad global de 34%, de muerte por IC de 49% y muerte súbita
de 41%, siendo estos efectos más pronunciados cuanto más graves se encontraban los pacientes
12.
El estudio CIBIS II, realizado con bisoprolol en pacientes predominantemente en CF III, se asoció
a una reducción de la mortalidad de 34% y de las reinternaciones por IC de 32%
13. El US Carvedilol
Heart Failure Study Group
14 halló una reducción de la mortalidad significativa de 65% en el grupo
tratado en comparación con el grupo placebo a expensas tanto de la muerte súbita como de la muerte por IC). El riesgo de reinternación por causa cardiovascular también disminuyó un 27%.

Por otro lado el estudio COPERNICUS11, que incluyó los pacien-tes más graves, la mayoría en CF IV con fracción de eyección marcadamente deprimida (20% en promedio) mostró que los beneficios en cuanto a reducción de la mortalidad no solo se mantienen sino que parecen ser mayores en los pacientes más graves. O sea, a mayor severidad de la disfunción sistólica, mayor beneficio del tratamiento con BB.

Combinando los resultados de 6 ensayos controlados de más de 200 pacientes que incluyeron un total de más de 9000 pacientes, la reducción en la mortalidad global se ubicó en 34%, siendo el número promedio de pacientes necesario de tratar para salvar una vida de 2515.

La tabla I resume los hallazgos sobre la mortalidad de los ensayos publicados más importantes a la fecha. Por lo tanto, de acuerdo a estos resultados, los objetivos del tratamiento con betabloqueantes en la IC son:

1) Mejorar la sobrevida.
2) Mejorar la calidad de vida y el status funcional de los pacientes a largo plazo.
3) Disminuir las internaciones y reinternaciones.
4) Disminuir la progresión de la enfermedad.

  En la tabla II se comparan los efectos de los BB con los de otras drogas de uso en la IC.

 

¿A Quiénes?

La evidencia de los ensayos americanos de Carvedilol, MERIT9, CIBIS II13, CARMEN24, CAPRICORN16 y COPERNICUS11 avala la utilización de betabloqueantes en todos los pacientes sintomáticos con IC leve, moderada o severa, causada por disfunción sistólica del VI, estables. En los pacientes asintomáticos, en aquellos con disfunción sistólica ventricular izquierda de etiología isquémica (fr. Eyección <
40%); a menos que existan contraindicaciones o intolerancia manifiesta.

En 2001 la AHA (American Heart Association) en conjunto con el ACC (American College of
Cardiology) publicaron la actualización de las Guías para la evaluación y el manejo de la IC
Crónica
1. En este documento se propone una clasificación en estadios de la IC:

Estadio A: pacientes en riesgo de IC,sin alteraciones cardíacas estructurales (es decir con
función sistólica del VI conservada), asintomáticos (p.ej.: hipertensos, coronarios, diabéticos, pacientes con antecedentes familiares de miocardiopatías)

Estadio B: Con enfermedad estructural, asintomáticos (p.ej.: disfunción asintomática del VI, post
infarto, valvulopatías)

Estadio C: Enfermedad estructural del corazón con síntomas previos o actuales de IC. Aquí se
ubican los pacientes con IC en CF I a IV

Estadio D: Insuficiencia Cardíaca refractaria que requiere intervenciones especiales (trasplante,
dispositivos de asistencia circulatoria, inotrópicos). El sentido de esta clasificación es más bien
epidemiológico y se asemeja a la de algunos tipos de cáncer, en la medida que establece etapas
asintomáticas, tempranas, en las que la enfermedad se encuentra relativamente limitada o “in situ” y en las que adquiere máximo sentido la adopción de conductas que detengan la progresión a etapas
siguientes, tardías, más graves y con menos probabilidades de curación o mejoría.

Es evidente la diferencia con la clasificación más conocida de la New York Heart Association en clases funcionales de acuerdo con el nivel de limitación al ejercicio. Un paciente puede cambiar de clase funcional en ambos sentidos por factores circunstanciales (adecuación del tratamiento,
arritmias u otras intercurrencias). La progresión en estadios tiene un solo sentido, es irreversible y una
vez que el paciente alcanza una etapa, no hay posibilidad de retorno a estadios previos. Queda claro
que la clasificación en estadios no se contrapone con la de la NYHA sino que la abarca y pone acento en el carácter progresivo de la enfermedad. Según estas recomendaciones los BB constituyen
una indicación tipo I para pacientes seleccionados en estadios B (escencialmente aquellos con
disfunción asintomática del VI de etiología isquémica o postinfarto), y para todos los pacientes
en estadios C y D (fig.2)

  ¿A quiénes No?

Son pocos los pacientes con IC que presentan contraindicaciones absolutas para el uso de BB.
En primer lugar, los pacientes que presentan signos de retención hidrosalina y congestión o que se
encuentran bajo tratamiento con inotrópicos endovenosos o los acaban de abandonar (hace menos
de 4 días) no son candidatos ideales para iniciar el tratamiento con BB por la elevada posibilidad que
tienen de fracaso del tratamiento por empeoramiento crítico de la IC. Conviene optimizar las dosis de
diuréticos y vasodilatadores orales y controlar los síntomas congestivos antes de iniciar BB.

Los pacientes que presenten signos de shock inminente o que se presuma que requerirán tratamiento con inotrópicos ev o alguna forma de asistencia circulatoria tampoco son candidatos a iniciar BB. En casos de broncoespasmo puede intentarse con un agente β 1 selectivo a bajas dosis (metoprolol o bisoprolol). La hipotensión arterial severa (TAS < 85 mmHg.) puede impedir el uso o la progresión en las dosis. En estos casos conviene tener en cuenta que en presencia de ortostatismo conviene disminuir las dosis de diuréticos y eventualmente IECAs para permitir el uso aunque sea de dosis bajas de BB. El carvedilol tiene más efecto hipotensor que el bisoprolol o el metoprolol. La bradicardia sintomática o la presencia de bloqueos cardíacos avanzados contraindican el uso de BB, al menos sin el respaldo de un marcapasos. Las hipoglucemias frecuentes en pacientes diabéticos constituyen una contraindicación relativa para el uso de estas drogas. Deberá valorarse en cada caso individual el riesgo de hipoglucemia enmascarada por los BB versus los beneficios del tratamiento.

  Figura 2. Tratamiento de la IC de acuerdo al estadio

 

¿Qué beta-bloqueante utilizar?

De los más de diez miembros que integran la familia de los BB, tres han demostrado en ensayos controlados su efectividad en el tratamiento de la IC: Metoprolol12, Bisoprolol13 y Carvedilol14.

Los dos primeros son agentes β 1 selectivos sin actividad alfa-bloqueante ni propiedades antioxidantes (Tabla III). Carvedilol es un bloqueante β 1, β 2 y alpha con propiedades antioxidantes e inhibitorias de la proliferación de células de músculo liso vascular in vitro. Además ha demostrado poseer efectos sobre el endotelio vascular que incluyen el aumento de la concentración de factores de
crecimiento vascular y el antagonismo de la endotelina- 1, un potente vasoconstrictor plasmático
17,18.

fe de erratas: Bloqueo β1, Bloqueo β2 y Bloqueo α

Como hemos visto los efectos adversos de la activación neuroadrenérgica en la IC están mediados por los receptores adrenérgicos
β 1, β 2 y β. Además en el corazón insuficiente se han observado cambios en las poblaciones de receptores, con incremento de los β2 y disminución de los β 1.

El estudio COMET19 comparó en más de 3000 pacientes seguidos durante más de 5 años, carvedilol con metoprolol observándose superioridad del carvedilol en cuanto a reinternaciones y mortalidad (17 % menor en el grupo carvedilol en comparación con metoprolol). El estudio BEST20 evaluó los efectos de bucindolol, un agente con efecto predominantemente bloqueante β 2 y con actividad simpaticomimética intrínseca, dicho estudio no logró demostrar una disminución significativa de la mortalidad en comparación con placebo en pacientes con IC. Por lo tanto, de acuerdo a la evidencia disponible, conviene no considerar a todos los BB iguales para el tratamiento de la IC. De acuerdo a la evidencia actualmente disponible, a partir del ya comentado estudio COMET debería preferirse,al menos por el momento, carvedilol como droga de elección.

Cabe consignar que no existen hasta el momento estudios con atenolol en IC, el BB más utilizado en Estados Unidos y en Argentina.

¿Cuándo? ¿Cómo utilizarlos?

Se recomienda iniciar BB cuanto antes lo permita el estado del paciente .
Debido a que los BB pueden provocar al inicio del tratamiento retención hidrosalina, hipotensión y un
empeoramiento transitorio de los síntomas de IC, es conveniente que se haya superado la etapa crítica de la descompensación y el paciente se encuentre estable antes de iniciar el tratamiento. Llamamos estabilidad, a estos efectos, siguiendo los criterios de inclusión del ya comentado estudio COPERNICUS, a la ausencia de signos congestivos (rales, edemas) y ausencia de necesidad de inotrópicos o vasodilatadores endovenosos en los últimos 4 días
11. Es importante, optimizar las dosis de IECAs y diuréticos que aseguren la ausencia de signos de retención hidrosalina (rales, edemas) antes del inicio del tratamiento ya que los BB pueden provocarla.

Se sugiere comenzar el tratamiento con dosis muy bajas que se agregan a las dosis iniciales de IECAs y se incrementan progresivamente cada 2 semanas bajo supervisión médica según tolerancia (Tabla IV).

 

Es conveniente en la práctica alternar aumentos en las dosis de IECAs con aumentos en las dosis de los BB, permitiendo de esta manera que el paciente reciba ambos tratamientos ya que los beneficios de IECAs y BB en cuanto a la remodelación ventricular, mejoría de los síntomas y de la mortalidad son aditivos y la combinación de ambos tipos de drogas, BB e IECAs es superior a los efectos de cada una aisladamente.

Esta estrategia es preferible a incrementar los IECA hasta su dosis máxima antes de iniciar BB.

Estudios recientes con metoprolol han mostrado que en los pacientes en quienes no se alcanzó la dosis objetivo de 200 mg./día, la disminución en la mortalidad observada fue muy similar a la del grupo que alcanzó la dosis plena. Del mismo modo, con carvedilol el estudio MOCHA demostró una mejoría consistente de la función ventricular a partir de dosis de 12,5 mg./día que fue mayor a medida que se incrementaron hasta 50 mg./d. Por lo tanto si bien es conveniente alcanzar las dosis propuestas en los ensayos para asegurar el máximo beneficio, las dosis óptimas serán las que los pacientes puedan tolerar.

En la tabla IV se sugieren las dosis iniciales y las dosis objetivo para cada fármaco.

Utilizados con estos criterios los BB son bien tolerados. En el estudio COPERNICUS, ya citado,
que concentraba los pacientes más graves con peor fracción de eyección se observó que al año de
seguimiento solo 13 % de los pacientes había suspendido el tratamiento por alguna intolerancia,
contra 16 % en el grupo placebo.

Como los objetivos del tratamiento pasan por controlar la progresión de la enfermedad y mejorar la
sobrevida a mediano plazo (meses), puede ser necesario tolerar algún empeoramiento inicial en los síntomas y ajustar la medicación concomitante de acuerdo a las circunstancias que se presenten. Los problemas más comunes hallados con el tratamiento con BB en la IC y las posibles soluciones se resumen en la Tabla V.

  Puntos no aclarados

  Todos estos efectos de los BB fueron observados en pacientes con disfunción sistólica de cualquier etiología. Sin embargo los pacientes con hipotensión arterial (TAS <85), bradicardia (FC <65/m) o función sistólica conservada (IC diastólica) no han sido incluidos en estos estudios, así como tampoco los pacientes mayores de 80 años. De esta manera los resultados no son extrapolables a estas poblaciones.

Sin embargo, dado que el control de la FC y la isquemia miocárdica son centrales en el manejo de la IC diastólica es presumible que los betabloqueantes tengan un efecto beneficioso en este escenario.

No es claro (ya que aún faltan evidencias), si pacientes con disfunción sistólica asintomática del VI
de origen no isquémico se beneficiarían con el uso de BB
21. Datos provenientes de estudios como
CARMEN, que muestran los efectos favorables del carvedilol sobre la remodelación ventricular
izquierda, sugieren que los betabloqueantes probablemente deberían ser indicados precozmente en la disfunción ventricular izquierda de cualquier etiología .

Fe de erratas: con selectividad beta 1

Conclusiones

Los BB han demostrado mejorar la sobrevida y la calidad de vida de pacientes con IC. Representan por lo tanto un recurso principal en el armamentario terapéutico de esta enfermedad devastadora que ningún paciente debiera dejar de recibir.

Sin embargo hay evidencias tanto en el ámbito local como en encuestas recientes en Europa, que están siendo subutilizados. La encuesta EuroHeart mostró que solo 37 % de los pacientes elegibles con IC reciben algún BB , en gran parte de los casos en dosis insuficientes.

Probablemente debamos “remodelar” algunos conceptos con los que nos hemos ido formando, a medida que la evidencia lo indica, si pretendemos que los beneficios de estos recursos terapéuticos tan valiosos se trasladen desde los grandes ensayos clínicos a nuestros pacientes. 3:331-4.

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