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Revista de Medicina Interna |
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Revista de Medicina Interna |
Volumen 2 - Número 1
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Evaluación
de la procalcitonina y proteína C reactiva como marcadores pronósticos en
pacientes con Sepsis.
RESUMEN
La procalcitonina (PCT), prohormona de la calcitonina solamente aumenta su concentración en plasma en infecciones bacterianas agudas y micóticas severas. Este nivel de concentración se relaciona con la reacción sistémica de la respuesta inflamatoria, la extensión anatómica de los tejidos comprometidos y podría ser un buen parámetro de evolución de la enfermedad. La PCR es un reactante de fase aguda, proteína perteneciente a la familia de las pentraxinas, que en respuesta a un proceso inflamatorio puede aumentar de 10 a 100 veces su concentración en aproximadamente 24 horas. El objetivo fue determinar el valor pronóstico de la PCT y PCR en el seguimiento de pacientes con sepsis, para ello efectuamos un estudio prospectivo de 82 pacientes con sepsis internados en los Servicios de Clínica Médica (31) y Terapia Intensiva (51). Resultados: La determinación semicuantitativa de la PCT resultó ser un método rápido, sencillo y confiable que puede ser utilizado como marcador diagnóstico y pronóstico en la sepsis. La persistencia de niveles elevados de esta proteína a las 48 horas, predice mal pronóstico y cuando su valor disminuye o se negativiza se correlaciona con buena evolución. Por el contrario la PCR perdura elevada por varios días sin existir diferencias entre los pacientes con buena o mala evolución
Palabras claves: Sepsis. Pronóstico. PCT. PCR
SUMMARY
Procalcitonin (PTC) is the prohormone of calcitonin, a sensitive, specific indicator of the systemic inflammatory response, resulting from bacterial or mycotic infection. The level of concentration of PCT is related both to the systemic reaction of the inflammatory response and to the anatomical extension of the tissues involved. CRP is a protein that increases fast in systemic inflammatory response. The objective is to asses the relevance of the PCT and CRP dosages in the prediction of evolution in patients with diagnosis of sepsis .We conducted a prospective study of 82 patients,31 in an Internal Medicine Ward and 51 in a Critic Care Ward with sepsis diagnosis. The PCT was found to be a very good marker of evolution in septic patients,on the other hand CRP does not seem to predict the evolution of the disease very well.
INTRODUCCIÓN
La reacción del organismo frente a la infección involucra mediadores solubles, células inflamatorias y componentes plasmáticos que dan origen a un proceso local y muchas veces autolimitado que puede complicarse y generar una respuesta sistémica (1-3). Según el Consensus Committee, la sepsis está definida por la evidencia clínica de infección más la presencia de una respuesta inflamatoria generalizada llamada Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) y que se pone de manifiesto por la presencia de dos o más de los siguientes eventos: temperatura mayor a 38ºC o menor a 36º C, frecuencia cardíaca mayor a 90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria mayor a 20 respiraciones por minuto o PCO2 menor a 32 mmHg, recuento de glóbulos blancos mayor a 12.000 /mm3 o menor a 4.000 /mm3 o más de 10% de formas inmaduras (4). Establecer un diagnóstico precoz y certero de esta patología es un desafío, ya que la estrategia que se lleve a cabo para erradicar la infección será el eje fundamental del manejo de la sepsis, mediante un tratamiento con antimicrobianos y/o drenaje de un foco infeccioso. Es importante diagnosticar tempranamente, así como evaluar precozmente la efectividad del tratamiento elegido. Para ello es necesario utilizar indicadores sensibles y específicos de la evolución de la enfermedad. Éstos deberán modificarse rápidamente frente al inicio del proceso y responder de la misma forma frente al éxito de la terapéutica instaurada. Los indicadores más utilizados en la práctica médica son el recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, la temperatura, la tensión arterial y marcadores bioquímicos de inflamación sistémica como la proteína C reactiva (PCR) y la Procalcitonina (PCT). Otras sustancias que se encuentran aumentadas durante la infección, como citoquinas e interleuquinas no son tan utilizadas en la práctica asistencial por sus altos costos e inestabilidad molecular (5-8). La PCR es un reactante de fase aguda, proteína perteneciente a la familia de las pentraxinas, sintetizada por el hígado bajo la regulación de citoquinas como interleuquina-1 (IL-1), interleuquina- 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a ) en respuesta a un proceso inflamatorio. Tiene una vida media de 19 horas y su valor asciende precozmente dentro de las primeras 24 horas en el proceso inflamatorio que acompaña a la sepsis a niveles máximos y se mantiene aumentada por varios días, aun después de finalizado el proceso infeccioso.
Foto Nº 1: Método semicuantitativo para la determinación de PCT
En algunas infecciones virales y en procesos inflamatorios no infecciosos, tanto las citoquinas proinflamatorias como la PCR pueden estar elevadas (9-11). La PCT es un polipéptido de 116 aminoácidos, prohormona de la calcitonina. Ésta es producida exclusivamente por las células C de la tiroides como respuesta a estímulos hormonales, mientras que la PCT puede ser producida por diferentes tipos celulares y por diversos órganos (principalmente hígado) como respuesta a estímulos proinflamatorios, particularmente por productos bacterianos, situación en la cual se eleva rápidamente (dentro de las primeras 6 a 12 horas) en ausencia de aumento de la hormona calcitonina (12-20).
Gráfico 1: Origen del foco infeccioso
La concentración plasmática de PCT declina rápidamente hacia un rango normal después de la eliminación del foco infeccioso. En individuos sanos los niveles séricos de PCT están por debajo de 0.5 ng/ml, aumentando muy ligeramente en infecciones virales. Su vida media es de 22 a 35 horas y su concentración sérica es estable por lo cual puede ser procesada sin mayores inconvenientes en un laboratorio clínico de mediana complejidad (21, 22). Se comprobó que mediante la administración exógena de PCT en animales sépticos, aumenta de manera significativa la mortalidad, mientras que la neutralización de la misma con anticuerpos específicos, aumenta la supervivencia (23). Este hallazgo ha permitido especular con la posibilidad de que esta proteína sea además de marcador de sepsis, un mediador de la misma (24).
OBJETIVO
Determinar el valor pronóstico de la PCT y PCR en el seguimiento de pacientes con sepsis.
MATERIALES Y MÉTODOS
El protocolo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación y de Ética de la Institución y se requirió el consentimiento escrito por parte del paciente o su representante legal. Se realizó un estudio de cohorte observacional y prospectivo, en el cual se incorporaron 82 pacientes con sepsis, 31 internados en el Servicio de Clínica Médica y 51 en el Servicio de Terapia Intensiva, en el período comprendido entre noviembre de 2003 a noviembre de 2004. Se definió sepsis, sepsis severa y shock séptico siguiendo los criterios emitidos por el Consensus Committee Conference (4).
Tabla 1: Sensibilidad y especificidad de la PCT y PCR para el control evolutivo de los pacientes sépticos
Se definió infección a la presencia de gérmenes viables en un líquido o cavidad normalmente estéril asociado con manifestaciones clínicas de foco infeccioso o a la evidencia clínica de infección. Se excluyeron del estudio a pacientes menores de 18 años, con tratamiento inmunosupresor, con enfermedad hematológica maligna, pacientes HIV positivo y los que presentaban una enfermedad considerada mortal en las próximas 24 horas. Los pacientes de UTI fueron categorizados al ingreso a través del escore APACHE II (Acute Physiology and Cronic Health Evaluation) y por medio de la escala de disfunción multiorgánica (DMO) descripta por Marshall y col. Se consideró evolución favorable la sobrevida a los 28 días. Se extrajo sangre basal en el momento del ingreso para la determinación de PCT y una segunda extracción a las 48 hs posteriores. Se realizó una extracción de 5 ml de sangre en tubos con aceleradores de la coagulación, conservados 15 min a Tº ambiente y centrifugados a 3000 g durante 10 min. El día del ingreso, en todos los pacientes se tomaron muestras para estudio bacteriológico y posteriormente se administraron antibióticos de amplio espectro. El esquema antibiótico se ajustó a los resultados de los cultivos. Los pacientes que presentaron colecciones supuradas fueron intervenidos quirúrgicamente. Se evaluaron como controles 36 pacientes internados con SIRS de origen no infeccioso a los que se le realizó la determinación basal de PCT y PCR. Para la medición de PCT en suero, se utilizó un método inmuno-cromatográfico de determinación rápida (BRAHMS, Berlín, Alemania). El test usa un anticuerpo monoclonal de ratón anticatacalcina conjugado con oro coloidal (trazador) y un anticuerpo policlonal de oveja anti - calcitonina (fase sólida). Una vez que la muestra del paciente (suero o plasma) ha sido aplicada siguiendo los procedimientos recomendados por el fabricante, el trazador se une a la PCT de la muestra y se forma un complejo marcado antígeno anticuerpo. Este complejo difunde por capilaridad a través del sistema y en este proceso, atraviesa la zona que contiene las bandas del test. Aquí el complejo marcado se une a los anticuerpos anticalcitonina fijados y forma un complejo tipo sándwich. Con concentraciones mayores o iguales a 0,5 ng/ml, este complejo se ve como una banda roja, el exceso de trazador difunde dentro de la zona de control de la banda donde es fijado y produce una banda control roja intensa que permite chequear la habilidad funcional del test (Foto Nº 1). Su resultado se expresa dentro de rangos de concentración. Como marcador pronóstico se comparó la variación de los niveles entre ambas muestras en relación con la evolución de la enfermedad. La proteína C reactiva fue cuantificada por un enzimoinmunoensayo con revelado quimioluminiscente en autoanalizador IMMULITE® (DPC, Los Angeles, CA, USA) con reactivos EURO/DPC® (Glyn Rhonwy, United Kindom). Las determinaciones de PCT y PCR fueron realizadas por operadores que no conocían la evolución de los pacientes. El punto de corte de positividad para PCT y PCR se determinó analizando muestras de 20 donantes sanos, siendo sus valores menores de 0,5 ng/ml y 0.5 mg% respectivamente. Teniendo en cuenta que se utilizó una escala semicuantitativa para medir la PCT (normal < 0.5 ng/ml, leve: 0,5 - 2 ng/ml, moderado >2 - 10 ng/ml y severo >10 ng/ml), se consideró como buena evolución del marcador a su normalización o disminución del nivel y como mala, cuando no varió o aumentó su valor. Para la PCR, en relación a su vida media y su marcado aumento en procesos inflamatorios se consideró como buena evolución del marcador cuando este disminuyó en un 25% del valor basal en los pacientes con sepsis. Se determinó la sensibilidad y especificidad de cada método, para identificar los pacientes con buena evolución clínica y su correspondencia con la evolución del marcador. Las variables categóricas se compararon con la prueba exacta de Fisher y se consideró significativo p <0.05.
Gráfico 2: Ejemplo de buena evolución de los marcadores en paciente con meningitis por SAMR. Se observaron niveles elevados de PCT y PCR al ingreso al protocolo que disminuyeron a las 48 horas. El paciente evolucionó clínicamente bien
RESULTADOS
De los pacientes ingresados el 63% fueron masculinos. Los gérmenes fueron identificados en diferentes líquidos biológicos en el 68% de los casos. Se registró una mortalidad del 28% (23/82). Se realizaron 220 determinaciones del analito a investigar. El foco infeccioso más frecuente fue el pulmonar con el 33% seguido del gastrointestinal en un 26%, piel y faneras (17%), genitourinario (13%), otros (11%) (Gráfico 1). La PCT tuvo una sensibilidad y especificidad del 78% y 80% respectivamente con un VPP del 90% y un VPN del 62% para el diagnóstico de sepsis comparado con el grupo control (SIRS sin sepsis). La persistencia del marcador o su aumento a las 48 horas, permitió predecir la mortalidad con una sensibilidad y especificidad del 80 % y 87 % respectivamente, con un VPP del 94% y un VPN del 60%. La PCT permitió predecir la mortalidad (p= 0.00001) con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 87%. La PCR no demostró ser un marcador evolutivo útil (p >0.05, sensibilidad: 50% y especificidad: 33.3 %) (Tabla 1).
DISCUSIÓN
El hallazgo más relevante de este estudio es que la concentración plasmática de PCT determinada por un método inmunocromatográfico semicuantitativo resultó ser un marcador eficaz en el diagnóstico y control evolutivo de la sepsis. Diferentes trabajos han comparado los niveles plasmáticos de PCT con el recuento de blancos, la curva térmica, el escore APACHE II, la escala MODS y la concentración plasmática de PCR (25-29), nuestros resultados sugieren que la PCT es un marcador de evolución en la sepsis y ofrece además ventajas prácticas. Un marcador ideal de infección debe ser económico, de alta sensibilidad y especificidad, correlacionarse con la severidad de la infección y ayudar a evaluar la eficacia de las medidas terapéuticas. La utilización de un método semicuantitativo, que puede realizarse rápidamente, sin requerir de equipamiento sofisticado ni metodología de alta complejidad, puede permitir controlar la evolución y cambiar conductas terapéuticas, anticipándose a las modificaciones de la condición clínica del paciente. Esto es de gran importancia sobre todo en lo que se refiere a la evaluación de la terapéutica antibiótica, debido a que generalmente la elección del tratamiento antibiótico inicial es empírica y los resultados de los cultivos y antibiogramas comúnmente se obtienen al tercer día de la sospecha de sepsis. Esto de ninguna manera reemplaza a la utilidad de realizarlos dado que permitirán definir finalmente la terapéutica antibiótica adecuada, pero permite cambiar el esquema inicial considerando los gérmenes encontrados. No se conoce con claridad la función de la PCT. Parece estar más relacionada con la presencia del estímulo bacteriano ya que disminuye rápidamente cuando éste desaparece. En estudios experimentales con animales se ha demostrado que la mortalidad decrece con anticuerpos anti PCT, lo que sugiere que no solo actúa como marcador sino que jugaría un rol activo en el proceso inflamatorio de la sepsis (24). Estos hallazgos podrían relacionarse con las observaciones hechas por nosotros y otros autores que demuestran que los niveles séricos de PCT permanecen elevados en aquellos pacientes que tuvieron mala evolución (30). La PCR, proteína pentamérica sintetizada por el hígado por citocinas proinflamatorias como la interleuquina I (IL 1 ), interleuquina 6 (IL 6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a ), es un reactante de fase aguda que aumenta sus valoresen forma precoz en menos de 24 horas, ante diferentes procesos inflamatorios. En sepsis el valor supera por lo general los 10 mg % y perdura elevado por varios días sin existir diferencias entre los pacientes con buena o mala evolución. En estos pacientes es esperable encontrar una respuesta clínica que se correlacione con los marcadores bioquímicos analizados, como se observa en los ejemplos de los gráficos 2 y 3. Pero en el análisis individual de los pacientes este resultado ideal no siempre se observa como lo demuestran los datos estadísticos de nuestro trabajo por lo cual el seguimiento a través de PCT se convierte en una herramienta útil.
CONCLUSIÓN
La determinación semicuantitativa de la PCT es un método rápido, sencillo, confiable que puede ser utilizado como marcador pronóstico en la sepsis. La persistencia de niveles elevados de esta proteína a las 48 horas, predice mal pronóstico. Por el contrario cuando su valor disminuye o se negativiza se correlaciona con buena evolución. En cambio la PCR perdura elevada por varios días sin existir diferencias entre los pacientes con buena o mala evolución.
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