Sociedad de Medicina Interna

de Buenos Aires

 

           Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

Inhibidores de transcripción y Leucemias
 Dr. Rodolfo Maino*
* Ex. Presidente de la Smiba. Miembro de la Soc. Arg. de Genética Médica

A partir de una búsqueda simple en la bibliografía actual surge que en mayo de este año los laboratorios de investigación de la industria farmacéutica a nivel mundial estaban experimentando con 402 sustancias que tienen alta probabilidad de éxito en la lucha contra alguna forma de cáncer. Este impresionante esfuerzo en la carrera contra estas afecciones está apoyada además por los hallazgos del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU que comunicó que la tasa de nuevos casos y muertes por estas enfermedades ha estado disminuyendo desde 1990 hasta la actualidad habiéndose detectado que la caída se ha acentuando desde 1995.

Una vista panorámica de este enorme grupo de sustancias en distintas fases de prueba nos dice que ellas incluyen a 68 dedicadas al cáncer de pulmón, primera causa de muerte por cáncer, 59 para combatir el cáncer de mama que afecta a una de cada 10 mujeres, 55 para el cáncer de colon que tiene el tercer lugar como causa de muerte por neoplasias en el hombre, 52 contra el cáncer de piel incluido el melanoma que ha crecido a una tasa del 4 % anual desde 1970, 52 medicinas contra el cáncer de próstata que afecta a 37000 hombres cada año en los EEUU. 
Noventa y tres de estas sustancias están siendo investigadas en forma conjunta por los laboratorios privados con el NCI (Instituto Nacional del Cáncer de EEUU).
Un listado de otras sustancias están en desarrollo experimental para la lucha contra otros tipos de tumores sólidos, como los sarcomas, el mieloma, los linfomas, el cáncer hepático, los tumores de cabeza y cuello, el carcinoma de útero, el cáncer de estómago y el de vejiga.
Se están utilizado en todas estas investigaciones los mecanismos más ingeniosos para tratar de afectar solo a las células neoplásicas, dañando lo menos posible al resto de la economía. 
Ejemplos varios son: las sustancias que desactivan a una proteína fundamental en el mecanismo biológico de la leucemia mieloide crónica, la insistencia en utilizar una vacuna que recluta a las células "natural killer" del propio organismo para atacar a las células neoplásicas en el cáncer de páncreas, una vacuna fabricada combinando las células tumorales con un hapteno a propósito para activar una respuesta inmune contra las células del melanoma, una sustancia que inhibe a una enzima clave en la replicación de las células del cáncer de ovario, otro capítulo es el de las sustancias que inhiben la creación de nuevos vasos sanguíneos y que pueden ser utilizadas para las pruebas terapéuticas con pacientes afectados por mieloma, tumores de riñón y cáncer de pulmón.
Aprovechamos la oportunidad para recordar cual es en general el camino que siguen las drogas en su ruta desde el comienzo de la investigación hasta su puesta en el mercado, lapso cuya duración promedio es de quince años (ver tabla I ).
Un ejemplo muy claro de estas estrategias es el que se muestra más prometedor en el momento actual, tal es la aplicación del mesilato de imatinib o STI571 una especie de "bomba inteligente", que se está probando en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica(1) merece hoy una breve explicación de su mecanismo de acción.
El mesilato de imatinib (Glivec, Novartis, Basilea, Suiza) es un inhibidor de una proteína quinasa la BCR-ABL tirosina quinasa que es producida por el cromosoma de Filadelfia, anormalidad que se presenta en las leucemias mieloides crónicas. Esta enzima está presente en casi todos los casos de LMC y en el 20 % de los casos de LLA.
La crisis blástica de las LMC es muy refractaria al tratamiento quimioterápico y la remisión completa es menor al 10 % de los casos. Mientras que en pacientes con crisis blástica linfoidea la respuesta es del 50 % con quimioterapia pero las remisiones son cortas, siendo en las LLA cromosoma Filadelfia positivas de aún peor pronóstico.
También denominada STI571 es un inhibidor de la señal de trasducción y del activador de transcripción (STAT), esta sustancia inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares que presentan los pacientes portadores del cromosoma de Filadelfia, aunque no es enteramente selectiva para esa tirosina quinasa, sino que también lo hace con los receptores derivados del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) así como sobre el factor de las células Stem o células progenitoras (SCF). Esto resulta en una inducción de la apoptosis. 
La asociación de mecanismos que lamentablemente produce depresión en la maduración de otras series de células hematológicas al mismo tiempo permitió a esta sustancia ser utilizada en otras formas de proliferaciones malignas como los tumores del estroma gastrointestinal y en los glioblastomas donde también produjo remisiones.
La droga fue aprobada para ser utilizada en la LMC después que hubiere fracasado el tratamiento con interferón. En 58 pacientes de los que 38 padecían LMC con crisis mieloide blástica que no respondieron al interferón y 20 con leucemia linfática aguda y crisis blástica linfoide fueron medicados con STI571 en dosis por vía oral que oscilaron entre 300 y 1000 mg diarios.
La respuesta positiva se produjo en 21 de los 38 pacientes (55 %), en 4 de estos 21 pacientes la respuesta hematológica fue completa, en los restantes 18 que respondieron parcialmente 7 continuaron recibiendo la medicación permaneciendo en remisión por períodos que oscilan entre 101 y 349 días después de haber comenzado la terapia . De los 20 pacientes con LLA, 14 (70%) tuvieron respuesta positiva y en cuatro la remisión fue completa. 
Existió una disminución del 50 % o más de los blastos periféricos en 46 de los 58 pacientes (79 % de los casos), en estos pacientes que respondieron positivamente al inhibidor, la respuesta se observó dentro de la semana de comienzo de la terapéutica. 16 pacientes fallecieron por causa de su afección mientras ninguna de estas muertes fue debida a la administración de la droga.
Generalmente el STI571es bien tolerada aunque se notaron efectos adversos, los más comunes observados fueron náuseas, vómitos, trombocitopenia y neutropenia, los que obligaron en solo un caso a suspender la administración, concluyéndose en el momento actual que la STI571 inhibidor de la BCR-ABL tirosina quinasa es bien tolerada y tiene una actividad sustancialmente positiva en los casos de crisis blástica de las LMC y en las leucemias linfáticas agudas con cromosoma de Filadelfia positivo, en todos los casos que presentaron remisión el cromosoma Filadelfia permaneció positivo.
Se agrega así una nueva terapia que combinada adecuadamente a la quimioterapia anterior puede resultar en una positividad mayor de las curaciones de estas proliferaciones malignas hematológicas.

    Pruebas Clínicas FDA   Fase 4
  Investigacion primaria y pruebas preclínicas Fase 1 Fase 2 Fase 3
AÑOS 6.5 1.5 2 3.5 1.5 Total 15 años  
Poblacion de prueba Estudio en laboratorios y en animales 20 a 80 voluntarios sanos 100 a 300 pacientes voluntarios 1000 a 3000 pacientes voluntarios

Revision del proceso de aprobación

 

Pruebas adicionales requeridas por la FDA posteriores a la salida al mercado

Objetivos Evaluación de la seguridad y la actividad biológica Determinacion de dosis y seguridad Evaluacion de la efectividad y búsqueda de efectos colaterales Confirmación de la efectividad y estudio de las reacciones adversas a largo plazo
Evolución del conjunto de las pruebas 5.000 sustancias evaluadas       1 sustancia es aprobada

Referencia bibliográfica


1) Druker B. J., Sawyers C. L., Kantarjian H., Resta D. J., Reese S. F., Ford J. M., Capdeville R., Talpaz M. Activity of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in the Blast Crisis of Chronic Myeloid Leukemia and Acute Lymphoblastic Leukemia with the Philadelphia Chromosome N Engl J Med 2001; 344:1038-1042, Abr 5, 2001