ACTUALIZACI�N TERAPEUTICA

Acci�n terap�utica. Asociaci�n de inhibidores de Proteasa del HIV 
Nombre comercial. KALETRA Envase con 180 c�psulas conteniendo Lopinavir 333 mg m�s Ritonavir 33,3 mg. Envase de 2 frascos con 160 ml conteniendo Lopinavir 80 mg y Ritonavir 20 mg por cada ml 
 

KALETRA es una combinaci�n a dosis fija de dos inhibidores
(Lopinavir + Ritonavir) de la Proteasa del HIV evitando el clivaje 
de la poliprote�na Gag-Pol produciendo viriones inmaduros.

Farmacocin�tica
Lopinavir es r�pidamente metabolizado por el sistema citocromo P450 del h�gado, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir inhibe en forma potente el metabolismo de Lopinavir, incrementando sus niveles plasm�ticos. La administraci�n de Kaletra produce concentraciones plasm�ticas de Lopinavir 15 a 20 veces m�s altas que las de Ritonavir. Los niveles plasm�ticos de Ritonavir son menores al 7% que los obtenidos con dosis de 600 mg cada 12 horas de Ritonavir. La concentraci�n efectiva de Lopinavir es 10 veces m�s baja que las de Ritonavir. Por lo tanto la actividad antiviral de Kaletra es dada por Lopinavir. La biodisponibilidad de Kaletra en c�psulas y soluci�n oral cuando son administradas con comidas con moderado tenor graso incrementa la misma en un 48% y 80% respectivamente. Su absorci�n es alta, recuperando solo el 20% de la droga en heces. Presenta alta uni�n a prote�nas entre 90 a 98%. Su vida media es de 5-6 horas. 

Metabolismo
Lopinavir experimenta metabolizaci�n en h�gado por el sistema citocromo P450 casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3a, inhibiendo el metabolismo de Lopinavir por lo que aumenta sus niveles plasm�ticos. Menos del 3% de Lopinavir es eliminado sin cambios por orina. Esto sugiere que pacientes con insuficiencia renal no requieran un ajuste en su dosis. En pacientes con insuficiencia hep�tica moderada o grave se aconseja reducir dosis. No se aconseja su uso en embarazo y/o lactancia y en ni�os menores a 6 meses. 

Interacciones medicamentosas
La administraci�n de Kaletra est� contraindicada con drogas que son metabolizadas a trav�s del sistema CYP3A como flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, derivados de ergotamina, cisapride, lovastatin, simvastatin, pimozide, midazolam y triazolam al elevar las concentraciones plasm�ticas y asociar con efectos adversos y/o potencialmente mortales. No debe administrarse junto a Rifampicina y reducir la dosis de Rifabutina. Cuando son administrados con Nevirapime o Efavirenz debe incrementarse la dosis de Kaletra. En asociaci�n con otros inhibidores de Proteasa, debe reducirse la dosificaci�n de estos.

Efectos adversos 
Los efectos adversos m�s com�nmente observados son diarrea, dolor abdominal, astenia, cefaleas, nauseas y v�mitos. En ocasiones insomnio. Las alteraciones de laboratorio son aumento del colesterol y triglic�ridos, hiperglucemia, aumento de amilasa y �cido �rico. En pacientes con co-infecci�n con hepatitis B y/o C aumento de las transaminasas. 

Indicaciones y uso
Est� indicado en combinaci�n con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infecci�n por HIV, basado en el an�lisis de los niveles plasm�ticos de RNA de HIV, en el recuento de linfocitos CD4. En un estudio en pacientes sin terapias previas en combinaci�n con D4T y 3TC el 79% de los mismos present� carga viral menor a 400 copias/ml a las 24 semanas con un aumento promedio en su recuento de linfocitos CD4 de 154/mm3. En el estudio 720 la proporci�n de pacientes con carga viral menor a 400 copias, luego de 72 semanas de tratamiento fue del 80% y el promedio de incremento en su recuento de linfocitos CD4 con respecto al valor basal fue de 256 c�lulas/ml. A las 72 semanas, 13 (13%) pacientes hab�an tenido que discontinuar el estudio.
En pacientes con antecedentes de terapias previas (estudio 765) en asociaci�n con Nevirapime y un inhibidor nucle�sido de la reversa transcriptasa la proporci�n de pacientes con carga viral no detectable(menor a 400 copias) fue del 75% con un incremento promedio de 174 linfocitos CD4 de su valor basal.

Resistencia 
La selecci�n de resistencia a Kaletra en pacientes sin terapias antiretrovirales previas no ha sido caracterizada. En el estudio M98-957 datos genot�picos y fenot�picos se relacionaron con la respuesta virol�gica a Kaletra. La presencia de hasta cinco mutaciones en el test de genotipificaci�n, mostraron una sensibilidad en el test fenot�pico muy buena, ya que en el 96% de los pacientes se observ� carga viral menor a 400 copias/ml. La presencia de 8 a 10 mutaciones implic� una tasa menor de respuesta. 

Dosificaci�n 
La dosis recomendada en adultos es de 3 comprimidos cada 12 horas. Cuando se utiliza combinado a Nevirapime o Efavirenz se aconseja 4 comprimidos cada 12 horas. La dosis en pediatr�a es de 12/3 mg cada 12 horas en ni�os de 7 a 15 kg. y de 10/2,5 mg. cada 12 horas de 15 a 40 kg. 

Comentarios 
Kaletra es una combinaci�n fija de dos inhibidores de Proteasa con un alto nivel de potencia antiviral y buena tolerancia. Su favorable cociente de inhibici�n maximiza su actividad y obtiene una alta barrera gen�tica de resistencia, requiriendo una gran cantidad de mutaciones para superar los altos niveles en plasma de Lopinavir. Esto es mucho m�s evidente en pacientes sin terapias previas. Cuando Kaletra es utilizado en pacientes fallando con otros reg�menes conteniendo inhibidores de Proteasa la barrera para la resistencia disminuye.