Para los m�dicos que llevamos algunos a�os en la profesi�n y para todos los que seguramente leyeron sobre lo ocurrido en esa �poca todav�a resuenan y son visibles los efectos de la tragedia que se desarroll� en muchos pa�ses inclu�do el nuestro , por la indicaci�n err�nea en mujeres embarazadas de la talidomida, una droga utilizada como sedante y de gran efectividad en el alivio de los v�mitos matinales en las gestantes y que fue responsable de numerosos casos de focomelia en reci�n nacidos, "epidemia" que se desarroll� durante los primeros a�os de la d�cada de 1960.
La droga en cuesti�n ( N-phthaloylglutamimide) fue sintetizada en 1954 por el Dr. Wilhem Kunz en los laboratorios Chemie Grunenthal de Alemania durante un programa de desarrollo de drogas antihistam�nicas para el tratamiento de las alergias pero fue encontrada de poca actividad en ese campo pero en cambio se determin� su efecto hipn�tico. Cuatro a�os m�s tarde fue autorizada su venta en Alemania, Canad� e Inglaterra para aplicarla como sedante, con el "reconocimiento" de que dosis de 10.000 mg por kg. era inocua para la vida de las ratas en el laboratorio1, de hecho nunca fue determinada su dosis letal. 
Inmediatamente despu�s de esto fue producida en grandes cantidades y exportada a otros once pa�ses europeos, siete africanos, diecisiete asi�ticos y once americanos con exclusi�n de EEUU donde nunca se comercializ� hasta muchos a�os despu�s por la acci�n del Dr. Frances Kelsey quien sospech� de la inocuidad de la sustancia. 
En 1960, ya en plena utilizaci�n cl�nica se comunicaron efectos potenciales neurop�ticos2 "neuritis perif�ricas" con deterioro progresivo neurol�gico que comenzaba en los pies con sensaci�n de fr�o, hormigueo y entumecimiento, calambres musculares y dificultades en la coordinaci�n. 
Aunque en 1959 un m�dico alem�n Weidenbach3 report� malformaciones inducidas probablemente por la talidomida, reci�n en 1961 un obstetra australiano William McBride hizo las primeras observaciones que demostraban su teratogenicidad4 aunque su observaci�n fue demorada unos meses en la publicaci�n "por falta de espacio" en la revista. Hasta ese momento la revisi�n de los efectos teratog�nicos observados sobre los fetos abarcaban 354 referencias acerca de distintas circunstancias que inclu�an influencias medioambientales, drogas terap�uticas, infecciones, rayos X, desnutrici�n y otras sustancias t�xicas. Sin embargo nadie tuvo en cuenta la posibilidad de que esta nueva droga pudiera afectar a los fetos en gestaci�n, en los �ltimos d�as de 1961 la droga fue retirada de la venta pero ya para ese entonces alrededor de 10.000 reci�n nacidos en todo el mundo, de los que actualmente sobreviven unos 5000, mostraron los efectos teratog�nicos de la talidomida y su nombre se convirti� en paradigma del error m�dico/farmacol�gico.
A partir de ese momento la FDA dict� en los EEUU nuevas gu�as a seguir durante el estudio con pruebas precl�nicas en animales para prevenir los efectos teratog�nicos de los medicamentos.
Sin embargo esta nueva sustancia vio r�pidamente renacer sus indicaciones en 1964 cuando Sheskin5 en forma casual y durante la atenci�n de un paciente con eritema nudoso leproso, que padec�a de los caracter�sticos n�dulos dolorosos en la piel y quien no pod�a conciliar el sue�o por esta raz�n, decidi� administrarle talidomida como sedante, droga que hab�a quedado en la farmacia del hospital de Jerusalem desde su suspensi�n en el a�o 1961. El resultado seg�n lo descripto fue muy sorprendente, luego de algunos d�as de administraci�n no solo el paciente descans� bien sino que adem�s observ� que los n�dulos que ten�a el enfermo desaparecieron, as� como la hipertermia y mientras se le administr� la talidomida los n�dulos no reaparecieron. De hecho esta observaci�n totalmente casual hizo que la indicaci�n se generalizara y miles de pacientes leprosos fueron medicados con esta droga. El efecto de la talidomida en el eritema nudoso de la lepra fue efectiva en el 90 % de los casos hecho confirmado luego por la WHO en 19716 .
En el mismo a�o de 1965 los investigadores llamaron la atenci�n sobre los efectos de esta droga utilizada con relativo �xito en un paciente con c�ncer avanzado7.
El resultado positivo sobre el eritema nudoso en las reacciones lepromatosas llev� a otros observadores a intentar aplicarla en situaciones que pudieran tener similares condiciones fisiopatol�gicas basadas en la inflamaci�n de las v�nulas postcapilares como ciertas ulceraciones cut�neomucosas, �lceras m�ltiples en la boca, es�fago, genitales y ano que forman parte del complejo de la enfermedad de Behcet8 o en las infecciones por HIV9/10 con cultivos negativos para el virus del herpes y los hongos, situaciones muy cr�ticas donde la talidomida se mostr� muy efectiva en la resoluci�n de estos problemas.
Tambi�n la droga demostr� tener algunos efectos beneficiosos en la enfermedad cr�nica del injerto versus hu�sped11/12 aunque sin ning�n efecto sobre el rechazo del injerto; adem�s se comunicaron efectos positivos en afecciones dermatol�gicas como, el prurigo nodularis, el prurigo act�nico, el eritema multiforme, el pioderma gangrenoso y otras afecciones generales como el lupus discoide eritematoso, la artritis reumatoidea13, en la enfermedad de Still14, el sarcoma de Kaposi15, la colitis ulcerosa y la neuralgia postherp�tica que resultaron beneficiadas con la respuesta a la talidomida16, aunque se necesitan en todas las situaciones estudios m�s prolongados por los efectos colaterales que se observaron, especialmente la aparici�n de la neuropat�a axonal.
En 1999 un importante estudio efectuado sobre 84 pacientes con mieloma m�ltiple refractarios al tratamiento quimioter�pico mostr� remisiones completas en dos casos, 10 % de remisi�n casi completa y en el 32 % una respuesta con disminuci�n del 25 por ciento del nivel de paraprote�na en el suero y de la cantidad de prote�na de Bence Jones en orina17. Estas respuestas fueron asociadas a una disminuci�n del porcentaje de c�lulas plasm�ticas en m�dula �sea que indicaron una reducci�n de la masa tumoral, aunque solamente el 55 % de los pacientes pudieron recibir la dosis m�xima estimada para este estudio de 800 mg diarios debido a la toxicidad evidenciada durante su administraci�n. 
Otras observaciones confirman este efecto y consignan otra complicaci�n surgida durante el tratamiento con talidomida y es la necr�lisis t�xica epid�rmica18 relacionada con el mecanismo de muerte de los keratinocitos relacionada con la alta concentraci�n de ligandos s�ricos FAS (FAS I) que existen en esta afecci�n y que se unen a los receptores FAS presentes en estas c�lulas kerat�nicas.
Muy interesantes son adem�s los mecanismos de acci�n postulados para esta droga, que llamativamente est�n asociados a aquellos que provocaron la aparici�n de los terribles efectos cl�nicos teratog�nicos entre 1958 - 1961; muy posiblemente no existe un solo mecanismo de acci�n de esta droga que sirva para explicar todas las aplicaciones consignadas, act�a como antiinflamatorio, como droga inmunomoduladora no inmunosupresora, act�a sobre las c�lulas fagoc�ticas y endoteliales pero no sobre los linfocitos T, inhibe la s�ntesis de citoquinas por los monocitos especialmente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF(a)), la interleuquina-6 y la interleuquina-1b, induce la adhesividad en las v�nulas postcapilares por los lipopolisac�ridos y estudios efectuados "in vivo" demostraron que la droga altera la expresi�n fenot�pica de los leucocitos19. 
En el caso del efecto sobre los pacientes mielomatosos puede explicarse por el da�o sobre el ADN a trav�s de los radicales libres, precisamente el mismo mecanismo que seguramente provoc� la teratogenicidad a trav�s de las ya consignadas inhibiciones del TNF(a) y la de las citoquinas.
Est� descripto adem�s que en los mielomas las mol�culas de adhesi�n (CAMs) muy presentes en la m�dula de los afectados adhieren las c�lulas mielomatosas al estroma medular aumentando el crecimiento de las c�lulas y la sobrevida, en este caso tambi�n la talidomida disminuye la presencia de estas mol�culas de adhesi�n20 acortando la sobrevida de las c�lulas.
La talidomida tambi�n act�a inhibiendo el factor de crecimiento del endotelio vascular que normalmente estimula la angiog�nesis21.
Finalmente cabe consignar que todos los estudios sobre esta sustancia y otras funcionalmente emparentadas abrieron el prometedor campo de investigaci�n de muchas otras ligadas a la inhibici�n y a la activaci�n de la angiog�nesis como la endostatina  y la angiostatina y cabe consignar que estos estudios llevaron al descubrimiento de dos sustancias an�logas de la talidomida, que son los inhibidores de la fosfodiesterasa-4 que inhibe la producci�n del FNT(a) pero con peque�o efecto sobre la activaci�n de las c�lulas T, y otra que no inhibe la fosfodiesterasa pero estimula fuertemente a las c�lulas T y la secreci�n de interferon-g y la interleuquina-2.
Queda abierto as� un amplio camino para la investigaci�n cl�nica y farmacol�gica que se viene desarrollando desde los a�os inmediatamente posteriores a la tragedia, tanto en el campo de las enfermedades malignas22 como el mieloma m�ltiple, el glioblastoma recurrente multiforme23, el c�ncer de mama24, el sarcoma de Kaposi25 y el c�ncer de pr�stata26 todas aplicaciones en fase de prueba en el Instituto Nacional del C�ncer de EEUU, adem�s de en otras afecciones como la retinopat�a diab�tica y las enfermedades autoinmunes27. Una revisi�n muy extensa aunque no totalmente actualizada de la literatura puede obtenerse en http://www.nlm.nih.gov/pubs/cbm/thalidomide.html#175.
Este es un caso similar a lo acontecido con otras drogas farmacol�gicas que vieron aumentar sus indicaciones con el correr de los a�os, tal lo sucedido con la aspirina cuyo potente efecto antitromb�tico fue conocido muchos a�os despu�s del comienzo de su aplicaci�n y tambi�n lo acaecido con la fluoxetina y drogas similares cuya primera indicaci�n fue la de un anorex�geno para convertirse luego en un muy utilizado antidepresivo, tambi�n con antibi�ticos antif�ngicos como la ciclosporina y la lovastatina, la primera fue luego una clave muy importante en el tratamiento de los pacientes con transplantes y la segunda vive su �poca de oro como agente hipocolesterolemizante. Pero ninguna de estas sustancias vivieron la alternativa de la talidomida que conoci� la tragedia en sus primeros a�os para luego convertirse en fuente de investigaci�n e indicaciones que todav�a no acaban de ver la luz.

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Abstract 76. Se puede obtener en : http://www.hiv.net/hiv/kongress/nci1.htm#20
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