Ácido Fólico, sus efectos en la prevención y terapia.
Dr. Beinstein
ManuelRESUMEN
Los defectos de cierre del tubo neural se
diagnostican en uno a dos recién nacidos por 1000
y constituyen las anomalías fetales que provocan
mayores índices de morbilidad a largo plazo. En los
EE.UU, se producen alrededor de 4000 nacimientos
anuales con ACTN, en ensayos clínicos
controlados aleatorizados se demostró que el
refuerzo con ácido fólico antes de la concepción y
durante el primer trimestre reduce la incidencia de
estos defectos en un 72% en mujeres con embarazos
previos que causaron ACTN; en otro estudio al azar,
el agregado de ácido fólico redujo la incidencia de
estas patologías en un 100%.
A pesar de que actualmente se recomienda un
suplemento de ácido fólico de 0.4mg diarios, se
estima que menos del 40% de las mujeres
informaron tomar estos suplementos antes de la
concepción y la dieta a menudo no aporta las dosis
recomendadas.
Se ha demostrado, además, que esta vitamina
mejoraría la vasodilatación dependiente del
endotelio a través de la reducción del estrés
oxidativo. Numerosas evidencias epidemiológicas
relacionan la hiperhomocisteinemia con ateroesclerosis
en las arterias coronarias, cerebrales y
periféricas. Se ha sugerido que la hiperhomocisteinemia
es un factor de riesgo independiente para el
desarrollo de ateroesclerosis. La homocisteína
podría promover la aterogénesis a través del estrés
oxidativo.
El ácido fólico es seguro y efectivo para reducir los
niveles plasmáticos de homocisteína, mejorando la
vasodilatación mediada por el flujo y dependiente
del endotelio de las arterias.
ABSTRACT
Neural tube defects (NTDs) are serious
malformations affecting approximately 1-2 per
1000 births that defects occur during early
pregnancy, often before a woman knows she is
pregnant; 50% of these defects can be prevented if
women consume sufficient folic acid daily before
conception throughout the first trimester of her
pregnancy. The report of CDC recently analyzed
summarizes the results, which indicate that the
estimated number of NTD affected pregnancies in the
United States declined from 4.000 in 1995-96 to 3000
in 1999-2000. This decline in NTD-affected
pregnancies highlights the success of the folic acid
fortification.
Folate supplementation effectively reduces the
occurrence of NTD and, consequently, has focused
much research on metabolism of folate-related
pathways during pregnancy and development.
Hyperhomocysteinemia , a risk factor for
atherosclerosis, is associated with endothelial
dysfunction that can be improved with folic acid
supplementation. Elevated homocysteine levels are
associated with coronary artery, cerebrovascular,
and peripheral vascular disease. Homocysteinerelated
damage to intimal cells has been attributed
to oxidative stress, production of hydrogen
peroxide, inactivation of nitric oxide, and
inhibition of glutathione peroxidase activity and
synthesis. The beneficial effects of folic acid on
homocysteine levels and arterial endothelial
function persist over longer periods.
A cido
fólico en la prevención de las anomalías de cierre
del tubo neural (ACTN)
En los últimos 20 años se han ido acumulando
numerosas evidencias que indican que el ácido
fólico es uno de los promotores de una normal
embriogénesis. Los primeros datos aparecidos en el
grueso de la literatura se referían a estudios
observacionales y culminaron en trabajos randomizados
que consensuaron que el desarrollo
embrionario es beneficiado por el ácido fólico.
En la actualidad, los defectos congénitos constituyen
la segunda causa de mortalidad infantil en
nuestro país, afectan aproximadamente, al 5% de los
recién nacidos y están asociados con un 10% de las
muertes fetales.
Las anomalías de cierre del tubo neural son la
segunda causa más frecuente de malformaciones
fetales y sólo la superan los defectos cardíacos.
Según el CDC (Centro de Control de Enfermedades),
la espina bífida ocupa el tercer lugar en
costos de atención médica entre las anomalías
congénitas.
El desarrollo del tubo neural desde el cerebro hasta
la médula espinal comienza con la inducción de la
placa neural a los 19 días postfertilización. El cierre
de la región caudal se produce hacia los 25 días
luego de la fertilización, mientras que el cierre del
extremo craneal ocurre el día 28.
Los defectos de cierre del tubo neural se originan,
por lo tanto, muy temprano en la gestación cuando
el cierre en una o más regiones de dicho tubo no se
produce. En cada caso, el pliegue neural queda
abierto y el tejido de ese sitio defectuoso degenera.
Si esta anomalía se produce en la región craneal el
resultado será la anencefalia; si esto ocurre en la
médula espinal el resultado será el mielomeningocele
o la espina bífida.
Además, en tanto que el pliegue neural no alcance
la línea media, el tejido óseo circundante tampoco
alcanza la línea media, quedando abierto, lo que da
como resultado serios defectos craneales o
vertebrales, según el sitio de la lesión.
Hay que hacer resaltar que esta anomalía ocurre
antes de la 4ª semana de gestación, momento en el
cual la mujer generalmente se entera de que está
embarazada. Por lo tanto, la prevención debe
realizarse antes de la concepción.
Efecto protector del ácido fólico
Los efectos protectores del ácido fólico han sido
identificados, su rol en el metabolismo de los
aminoácidos y la producción de nucleótidos es
importante en la embriogénesis.
En primer lugar, el ácido fólico es imprescindible
en la metabolización de la homocisteína a
metionina, proveyendo grupos metilos para la
metilación del DNA, RNA, y proteínas. Mientras que
la metilación del DNA es importante en la regulación
genética, alteraciones en este proceso dan como
resultado una anormal expresión genética,
incluyendo, por supuesto, genes importantes para el
desarrollo del tubo neural.
La homocisteína es tóxica para el embrión de la
misma manera, como luego se relatará para las
células endoteliales.
El rol del ácido fólico en la síntesis de los ácidos
nucleicos (DNA) es esencial para una normal
embriogénesis. Durante el proceso de formación
neuronal, el embrión es dependiente de la síntesis
del DNA y para ello requiere de cantidades
suficientes de ácido fólico para la producción de
nucleótidos. El crecimiento del embrión se produce
en forma rápida en sus primeros estadios, la
proliferación celular es similar a las de las células
cancerosas, la producción del DNA, su síntesis y
replicación deben ser mantenidas.
La deficiencia de ácido fólico disminuye las
concentraciones de esos nucleótidos, hecho que
provocará una disminución de la proliferación
celular, así como del crecimiento del embrión.
Desafortunadamente, el tubo neural es una estructura
particularmente sensible debido a que la división
celular es muy alta en el embrión.
Existen observaciones que sugieren que la
susceptibilidad genética podría predisponer al
riesgo de defectos del tubo neural y a la carencia de
folatos. Uno de los genes involucrados en este
mecanismo es el gen de la metileno tetrahidrofolato
reductasa, que codifica para una enzima clave en el
metabolismo de los folatos. Una mutación de los
alelos en la posición 677 de la cadena de ADN suele
presentar la variante de citosina por timina. Esto
produce un cambio en la conformación de la
proteína, ya que, en lugar de presentar el
aminoácido alanina, presenta valina. Esto último da
origen a una enzima defectuosa, termolábil y con
menor actividad, prejuicio que se exacerba ante la
deficiencia de folatos en la dieta. Se ha sugerido
que la presencia del alelo mutado es un factor de
riesgo para defectos del tubo neural.
Factores en la ocurrencia de ACTN
Son variados los factores conocidos como
causantes de los defectos del tubo neural: radiación,
hipertermia (enfermedades maternas febriles,
saunas), diabetes insulino dependiente, consumo de
ácido valproico, aminopterina, obesidad y otros.
La deficiencia materna de ácido fólico aumenta el
riesgo, como así también ciertos polimorfismos
genéticos en el metabolismo del ácido fólico, como
los mencionados anteriormente. La mayoría de las
ACTN, así como otras malformaciones, tienen una
etiología multifactorial, resultante del interjuego
entre la predisposición genética e influencias
externas.
El uso de antagonistas del ácido fólico al comienzo
de la gestación, y aun antes de la misma, podría
aumentar el riesgo de defectos cardiovasculares,
fisuras orales y anomalías de las vías urinarias, en
especial en hijos de mujeres que no recibieron
suplementación con ácido fólico. La indicación de
ácido fólico en el período periconcepcional también
reduciría el riesgo de otras malformaciones, incluyendo
cardiovasculares, urinarias y fisuras orales.
Existen dos grupos generales de antagonistas del
ácido fólico. El primero incluye a los inhibidores de
la dehidrofolato reductasa, como la aminopterina,
metotrexato, sulfasalazina, pirimetamina, triamtireno
y trimetoprima, que desplazan al folato de la
enzima, y por lo tanto, bloquea su conversión en
metabolitos más activos. El segundo grupo de
antagonistas del ácido fólico puede afectar otras
enzimas que intervienen en su metabolismo, alterar
su absorción o aumentar su degradación. Entre éstos
se incluyen principalmente los agentes
antiepilépticos, como carbamazepina, fenitoína,
primidona y fenobarbital. Últimamente se ha
observado que la estrogenoterapia, así como el uso
de anticonceptivos hormonales al incrementar la
homocisteína en plasma, constituirían otro factor de
riesgo.
Progresos en la práctica clínica
Cada año nacen en el mundo 500.000 niños con
anomalías de cierre del tubo neural (ACTN). Esta
tasa se haya en disminución en la mayoría de los
países de América del Norte y Europa; debido a la
suplementación con ácido fólico, sin embargo en
América de Sur, presenta una tendencia en leve
aumento, y la prevalencia es de 14.88 por 10.000
recién nacidos. Dentro de los ACTN, se considera
la anencefalia, 6.6 por 10.000; la espina bífida, 7.2
por 10.000; y el cefalocele, 1.87 por 10.000 recién
nacidos.
Diferentes estudios han demostrado que la
suplementación materna con ácido fólico disminuye
el riesgo de ACTN en la descendencia.
A comienzos de la década del 90, trabajos randomizados
demostraron que el ácido fólico reducía
significativamente el riesgo de volver a tener niños
con ACTN: recurrencia familiar. Actualmente, se ha
demostrado que la administración periconcepcional de
0.4 mg de ácido fólico previene la ocurrencia de las
ACTN, y que puede llegar al 70% para su recurrencia,
si la dosis es 10 veces mayor: 4 mg diarios: este
efecto protector podría no sólo disminuir la
ocurrencia de los defectos de cierre del tubo neural,
sino también otros defectos como anomalías
cardiovasculares, faciales, de miembros y del tracto
urinario.
Son muchos los países cuyas autoridades han dado
recomendaciones, que con mínimas variantes, modifican
la dosis mencionada, que debe administrarse
por lo menos dos meses antes de la concepción.
Se debe tener en cuenta que, aproximadamente el
50% de los embarazos no son planificados, por lo
tanto, esta recomendación debería hacerse extensible
a aquellas mujeres que se encuentran en edad
y condiciones de procrear.
Existen en la mayoría de los países determinadas
estrategias para incrementar los niveles de folato y
prevenir, de ese modo, las anomalías de cierre del
tubo neural.
1- Dieta adecuada
2- Suplementación periconcepcional, por vía
oral
3- Fortificación de los alimentos de consumo masivo
como, por ejemplo, harinas y cereales.
La dieta adecuada no parece ser apropiada para la
Argentina, ni para nuestra región, Sudamérica, dado
que, para alcanzar los niveles sugeridos, sería
necesario consumir 20 vasos de jugo de naranja o
10 porciones de espinaca por día, lo que es
imposible de implementar.
La suplementación con ácido fólico es mucho más
efectiva en tanto se pueda implementar un control
periconcepcional, método complicado en nuestro
medio debido al alto porcentaje de embarazos no
planificados. Desde ya, esta modalidad de prevención
será más efectiva si es acompañada de una
mayor información y divulgación de métodos
anticonceptivos.
Un trabajo realizado por el Estudio Colaborativo
Latinoamericano de Malformaciones Congénitas
(ECLAMC), reveló que un porcentaje muy bajo de
mujeres conocía la importancia de la administración
de ácido fólico en el período periconcepcional.
Es de destacar que el concepto de carencia es
relativo, existiría sí un metabolismo acelerado del
ácido fólico durante la gestación como un hecho
normal, fisiológico y no carencial. La
suplementación con ácido fólico, así como la
vacunación contra la rubéola, son las dos acciones
más efectivas para la prevención primaria de los
defectos congénitos. Por lo tanto, su suplementación
por vía oral es un elemento de muchísimo valor,
efectivo para alcanzar el máximo nivel de
prevención de los defectos del tubo neural y
posiblemente de otras anomalías del desarrollo.
Metabolismo de la Homocisteína

Ácido fólico y función endotelial
En el año 1968 Kilmer S. McCully estudió 2 niños
con un desorden genético denominado Homocisteinuria.
En estos pacientes, la homocisteína,
aminoácido derivado de la metionina, está presente
en cantidad excesiva y se elimina por orina.
Estos niños, uno de ellos un varón de sólo 2 meses
de edad, presentaban un estadio avanzado de
arteriosclerosis que, para McCully, estaba estrechamente
relacionado con lo que veía en adultos con
enfermedad cardiovascular y arteriosclerosis, excepto
por un hecho: las placas no contenían lípidos.
La homocisteína es producto intermedio del metabolismo
de la metionina, aminoácido esencial que
ingresa al organismo aportado por las proteínas de la
dieta. La homocisteína puede seguir dos caminos:
a) Combinarse con la serina para generar cistationina.
En esta vía de transulfuración intervienen la enzima
cistationina ß sintetaza y su cofactor la vitamina B6.
b) Puede remetilarse regenerando metionina utilizando
5- metiltetrahidrofolato- homocisteína-metiltransferasa
como enzima, vitamina B12 y ácido fólico como
sustrato

Normalmente la homocisteína es rápidamente
metabolizada por enzimas, que la mantienen fuera de
circulación. En poblaciones con niveles plasmáticos
bajos de vitamina B6, B12 y folatos, los niveles de
homocisteína y la incidencia de enfermedad arteriosclerótica
es alta.
La proteína animal, los embutidos y los productos
procesados contienen tres veces más metionina que la
proteína vegetal, creando, por lo tanto más homocisteína.
Es este exceso de homocisteína el que causa
daño tisular, aun en niños sin homocisteína o en
personas de cualquier edad.
La evidencia epidemiológica reciente demostró una
clara asociación entre la hiperhomocisteinemia y el
daño coronario prematuro, así como con enfermedad
vascular cerebral y periférica. Se sabe que los niveles
elevados de homocisteína, un aminoácido altamente
reactivo, dañan la pared endotelial de células en
cultivo y de animales de experimentación.
Trabajos experimentales han demostrado que la
hiperhomocisteinemia puede ser considerada como un
factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares
por sus efectos protrombóticos y proateroscleróticos.
La propensión trombótica de la homocisteína es el
resultado de la disfunción endotelial y la alteración de
la cascada de la coagulación. La hiperhomocisteinemia
convierte al endotelio normal antitrombótico
en un endotelio trombótico por un aumento de la
actividad del Factor V y el Factor XII, por
disminución o supresión de la proteína C y de la
expresión del sulfato de heparina. La acción
protrombótica de la hiperhomocisteinemia incluye la
modulación negativa del óxido nítrico (NO) y de la
producción de prostaciclinas, efectos que facilitan
la agregación plaquetaria y la producción de
trombina.
El proateroesclerótico efecto de la homocisteína
está dado a través de su accionar directo sobre la
pared arterial o por un mecanismo indirecto donde
se encuentra involucrado el stress oxidativo. El
efecto directo sobre la pared arterial está dado por
la hiperplasia de las células musculares lisas y un
aumento del tejido conectivo extracelular, por la
activación de la elastasa con la consecuente
degradación de la elastina de la pared vascular y un
incremento del depósito de calcio en la matriz.
El principal mecanismo por el cual la homocisteína
ejerce su efecto aterosclerótico es mediante el
stress oxidativo. Como consecuencia del proceso
de auto-oxidación de la homocisteína se genera
superóxido y peróxido de hidrógeno, ambos
relacionados con el proceso de daño endotelial.
Asimismo se ha observado que la generación de
radicales libres incrementa la oxidación de las
lipoproteínas de baja densidad y por lo tanto su
captación por parte de los macrófagos en la pared
vascular. La lipoproteína cambia también su
estructura y aumenta su afinidad por la fibrina. La
hiperhomocisteinemia previene la dilatación de las
pequeñas arterias, pues disminuye la producción de
óxido nítrico por lo que las hace más vulnerables a
la obstrucción por coágulos o placas.
La homocisteína y el colesterol (la fracción LDL)
se combinan para producir daño endotelial. La
homocisteína tiolactona es un intermediario
químicamente reactivo que se forma cuando la
homocisteína se metaboliza y se combina con la
apolipoproteína B, componente de la LDL colesterol.
Cuando sus grupos sulfidrilos se oxidan, la LDL se
vuelve más densa, se agrega y precipita
espontáneamente.
Este material es tomado por las células fagocíticas
en la pared arterial y, cuando se rompe, el colesterol
y otros lípidos se depositan en la pared arterial. El
círculo se completa cuando la homocisteína se
libera de las formas degradadas de LDL autooxidadas
para formar superóxidos y peróxido de hidrógeno, los
cuales oxidan el LDL y estimulan la proliferación de
células musculares lisas. Esta teoría demostraría
cómo dos factores de riesgo independientes se
combinan para iniciar la enfermedad
arteriosclerótica
Dosaje de homocisteína: es evidente que la demanda
de titulación de homocisteína se incrementará en
los próximos años en la medida que se comprueben
sus efectos asociados al colesterol.
Los niveles normales de homocisteína en plasma
son considerados entre 5 a 15 µmol/litro.
Causas de hiperhomocisteinemia
Las causas responsables de la hiperhomocisteinemia
incluyen múltiples factores tanto genéticos
como externos. El factor genético está dado por la
deficiencia de cistationina ß-sintetasa, metileno-tetrahidrofolato
reductasa y metionina sintetasa. Los factores
externos incluyen las causas nutricionales, estilo
de vida, condiciones fisiológicas, drogas y algunas
enfermedades. El factor más frecuente es la
deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 y vitamina
B6, dentro del estilo de vida el tabaquismo, alto
consumo de alcohol y de café, provocan la depleción
de ácido fólico. La edad y el climaterio son
condiciones fisiológicas comúnmente asociadas con la
hiperhomocisteinemia.
Hiperhomocisteinemia - Causas
a) Hereditarias
Deficiencia de cistationina ß-sintetasa, forma
autosómica recesiva, su frecuencia es de 1 cada
334.000 nacimientos. Su sintomatología es:
1-Retardo mental
2-Luxación del cristalino
3-Anomalías esqueléticas
4-Enfermedad vascular prematura
5-Tromboembolismo
b) Adquiridas
Nutricionales
Deficiencia de folato
Deficiencia de cobalamina
Deficiencia de Vitamina B6
Renales
En las insuficiencias renales o transplantes aumenta
la homocisteína en plasma por disminución de su
excreción renal.
Drogas
Ciclosporina
Metotrexate
Colestiramina
Fenotiazinas
Antidepresivos tricíclicos
Anticonvulsivantes: Fenitoína, Fenobarbital, Primidona,
Carbamazepina, Ácido valproico.
Anticonceptivos hormonales
Antagonistas de la vitamina B6
Terapéutica de la hiperhomocisteinemia
La titulación de homocisteína deberá generalizarse
y constituir un procedimiento de rutina, sobre todo
si se tiene en cuenta que un 5 a 7% de la población
adulta se encuentra con hiperhomocisteinemia, esto
permitirá realizar su diagnóstico temprano.
La combinación de ácido fólico (5 a 10 mg/día),
vitamina B6 (100mg/día) y vitamina B12
(5mcg/día), disminuye la concentración plasmática de
homocisteína en un 50%, pero se debe tener en cuenta
que el ácido fólico es el que aporta mayor
porcentaje en su descenso. Está demostrado que la
vitamina B12 es menos efectiva que el folato en la
reducción de la homocisteína plasmática y la
vitamina B6 es efectiva sólo cuando su deficiencia
está probada.
Es de tener en cuenta que la homocisteína en
plasma comienza a descender a partir de la sexta
semana de administración de ácido fólico.
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