RESUMEN

Los defectos de cierre del tubo neural se diagnostican en uno a dos recién nacidos por 1000 y constituyen las anomalías fetales que provocan mayores índices de morbilidad a largo plazo. En los EE.UU, se producen alrededor de 4000 nacimientos anuales con ACTN, en ensayos clínicos controlados aleatorizados se demostró que el refuerzo con ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre reduce la incidencia de estos defectos en un 72% en mujeres con embarazos previos que causaron ACTN; en otro estudio al azar, el agregado de ácido fólico redujo la incidencia de estas patologías en un 100%.

A pesar de que actualmente se recomienda un suplemento de ácido fólico de 0.4mg diarios, se estima que menos del 40% de las mujeres informaron tomar estos suplementos antes de la concepción y la dieta a menudo no aporta las dosis recomendadas.

Se ha demostrado, además, que esta vitamina mejoraría la vasodilatación dependiente del endotelio a través de la reducción del estrés oxidativo. Numerosas evidencias epidemiológicas relacionan la hiperhomocisteinemia con ateroesclerosis en las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. Se ha sugerido que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ateroesclerosis. La homocisteína podría promover la aterogénesis a través del estrés oxidativo.

El ácido fólico es seguro y efectivo para reducir los niveles plasmáticos de homocisteína, mejorando la vasodilatación mediada por el flujo y dependiente del endotelio de las arterias.

ABSTRACT

En los últimos 20 años se han ido acumulando numerosas evidencias que indican que el ácido fólico es uno de los promotores de una normal embriogénesis. Los primeros datos aparecidos en el grueso de la literatura se referían a estudios observacionales y culminaron en trabajos randomizados que consensuaron que el desarrollo embrionario es beneficiado por el ácido fólico.

En la actualidad, los defectos congénitos constituyen la segunda causa de mortalidad infantil en nuestro país, afectan aproximadamente, al 5% de los recién nacidos y están asociados con un 10% de las muertes fetales.

Las anomalías de cierre del tubo neural son la segunda causa más frecuente de malformaciones fetales y sólo la superan los defectos cardíacos.

Según el CDC (Centro de Control de Enfermedades), la espina bífida ocupa el tercer lugar en costos de atención médica entre las anomalías congénitas.

El desarrollo del tubo neural desde el cerebro hasta la médula espinal comienza con la inducción de la placa neural a los 19 días postfertilización. El cierre de la región caudal se produce hacia los 25 días luego de la fertilización, mientras que el cierre del extremo craneal ocurre el día 28.

Los defectos de cierre del tubo neural se originan, por lo tanto, muy temprano en la gestación cuando el cierre en una o más regiones de dicho tubo no se produce. En cada caso, el pliegue neural queda abierto y el tejido de ese sitio defectuoso degenera.

Si esta anomalía se produce en la región craneal el resultado será la anencefalia; si esto ocurre en la médula espinal el resultado será el mielomeningocele o la espina bífida.

Además, en tanto que el pliegue neural no alcance la línea media, el tejido óseo circundante tampoco alcanza la línea media, quedando abierto, lo que da como resultado serios defectos craneales o vertebrales, según el sitio de la lesión.

Hay que hacer resaltar que esta anomalía ocurre antes de la 4ª semana de gestación, momento en el cual la mujer generalmente se entera de que está embarazada. Por lo tanto, la prevención debe realizarse antes de la concepción.

Los efectos protectores del ácido fólico han sido identificados, su rol en el metabolismo de los aminoácidos y la producción de nucleótidos es importante en la embriogénesis.

En primer lugar, el ácido fólico es imprescindible en la metabolización de la homocisteína a metionina, proveyendo grupos metilos para la metilación del DNA, RNA, y proteínas. Mientras que la metilación del DNA es importante en la regulación genética, alteraciones en este proceso dan como resultado una anormal expresión genética, incluyendo, por supuesto, genes importantes para el desarrollo del tubo neural.

La homocisteína es tóxica para el embrión de la misma manera, como luego se relatará para las células endoteliales.

El rol del ácido fólico en la síntesis de los ácidos nucleicos (DNA) es esencial para una normal embriogénesis. Durante el proceso de formación neuronal, el embrión es dependiente de la síntesis del DNA y para ello requiere de cantidades suficientes de ácido fólico para la producción de nucleótidos. El crecimiento del embrión se produce en forma rápida en sus primeros estadios, la proliferación celular es similar a las de las células cancerosas, la producción del DNA, su síntesis y replicación deben ser mantenidas.

La deficiencia de ácido fólico disminuye las concentraciones de esos nucleótidos, hecho que provocará una disminución de la proliferación celular, así como del crecimiento del embrión. Desafortunadamente, el tubo neural es una estructura particularmente sensible debido a que la división celular es muy alta en el embrión.

Existen observaciones que sugieren que la susceptibilidad genética podría predisponer al riesgo de defectos del tubo neural y a la carencia de folatos. Uno de los genes involucrados en este mecanismo es el gen de la metileno tetrahidrofolato reductasa, que codifica para una enzima clave en el metabolismo de los folatos. Una mutación de los alelos en la posición 677 de la cadena de ADN suele presentar la variante de citosina por timina. Esto produce un cambio en la conformación de la proteína, ya que, en lugar de presentar el aminoácido alanina, presenta valina. Esto último da origen a una enzima defectuosa, termolábil y con menor actividad, prejuicio que se exacerba ante la deficiencia de folatos en la dieta. Se ha sugerido que la presencia del alelo mutado es un factor de riesgo para defectos del tubo neural.

Son variados los factores conocidos como causantes de los defectos del tubo neural: radiación, hipertermia (enfermedades maternas febriles, saunas), diabetes insulino dependiente, consumo de ácido valproico, aminopterina, obesidad y otros.

La deficiencia materna de ácido fólico aumenta el riesgo, como así también ciertos polimorfismos genéticos en el metabolismo del ácido fólico, como los mencionados anteriormente. La mayoría de las ACTN, así como otras malformaciones, tienen una etiología multifactorial, resultante del interjuego entre la predisposición genética e influencias externas.

El uso de antagonistas del ácido fólico al comienzo de la gestación, y aun antes de la misma, podría aumentar el riesgo de defectos cardiovasculares, fisuras orales y anomalías de las vías urinarias, en especial en hijos de mujeres que no recibieron suplementación con ácido fólico. La indicación de ácido fólico en el período periconcepcional también reduciría el riesgo de otras malformaciones, incluyendo cardiovasculares, urinarias y fisuras orales.

Existen dos grupos generales de antagonistas del ácido fólico. El primero incluye a los inhibidores de la dehidrofolato reductasa, como la aminopterina, metotrexato, sulfasalazina, pirimetamina, triamtireno y trimetoprima, que desplazan al folato de la enzima, y por lo tanto, bloquea su conversión en metabolitos más activos. El segundo grupo de antagonistas del ácido fólico puede afectar otras enzimas que intervienen en su metabolismo, alterar su absorción o aumentar su degradación. Entre éstos se incluyen principalmente los agentes antiepilépticos, como carbamazepina, fenitoína, primidona y fenobarbital. Últimamente se ha observado que la estrogenoterapia, así como el uso de anticonceptivos hormonales al incrementar la homocisteína en plasma, constituirían otro factor de riesgo.

Cada año nacen en el mundo 500.000 niños con anomalías de cierre del tubo neural (ACTN). Esta tasa se haya en disminución en la mayoría de los países de América del Norte y Europa; debido a la suplementación con ácido fólico, sin embargo en América de Sur, presenta una tendencia en leve aumento, y la prevalencia es de 14.88 por 10.000 recién nacidos. Dentro de los ACTN, se considera la anencefalia, 6.6 por 10.000; la espina bífida, 7.2 por 10.000; y el cefalocele, 1.87 por 10.000 recién nacidos.

Diferentes estudios han demostrado que la suplementación materna con ácido fólico disminuye el riesgo de ACTN en la descendencia.

A comienzos de la década del 90, trabajos randomizados demostraron que el ácido fólico reducía significativamente el riesgo de volver a tener niños con ACTN: recurrencia familiar. Actualmente, se ha demostrado que la administración periconcepcional de 0.4 mg de ácido fólico previene la ocurrencia de las ACTN, y que puede llegar al 70% para su recurrencia, si la dosis es 10 veces mayor: 4 mg diarios: este efecto protector podría no sólo disminuir la ocurrencia de los defectos de cierre del tubo neural, sino también otros defectos como anomalías cardiovasculares, faciales, de miembros y del tracto urinario.

Son muchos los países cuyas autoridades han dado recomendaciones, que con mínimas variantes, modifican la dosis mencionada, que debe administrarse por lo menos dos meses antes de la concepción.

Se debe tener en cuenta que, aproximadamente el 50% de los embarazos no son planificados, por lo tanto, esta recomendación debería hacerse extensible a aquellas mujeres que se encuentran en edad y condiciones de procrear.

Existen en la mayoría de los países determinadas estrategias para incrementar los niveles de folato y prevenir, de ese modo, las anomalías de cierre del tubo neural.

1- Dieta adecuada
2- Suplementación periconcepcional, por vía oral
3- Fortificación de los alimentos de consumo masivo como, por ejemplo, harinas y cereales.
La dieta adecuada no parece ser apropiada para la Argentina, ni para nuestra región, Sudamérica, dado que, para alcanzar los niveles sugeridos, sería necesario consumir 20 vasos de jugo de naranja o 10 porciones de espinaca por día, lo que es imposible de implementar.

La suplementación con ácido fólico es mucho más efectiva en tanto se pueda implementar un control periconcepcional, método complicado en nuestro medio debido al alto porcentaje de embarazos no planificados. Desde ya, esta modalidad de prevención será más efectiva si es acompañada de una mayor información y divulgación de métodos anticonceptivos.

Un trabajo realizado por el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC), reveló que un porcentaje muy bajo de mujeres conocía la importancia de la administración de ácido fólico en el período periconcepcional.

Es de destacar que el concepto de carencia es relativo, existiría sí un metabolismo acelerado del ácido fólico durante la gestación como un hecho normal, fisiológico y no carencial. La suplementación con ácido fólico, así como la vacunación contra la rubéola, son las dos acciones más efectivas para la prevención primaria de los defectos congénitos. Por lo tanto, su suplementación por vía oral es un elemento de muchísimo valor, efectivo para alcanzar el máximo nivel de prevención de los defectos del tubo neural y posiblemente de otras anomalías del desarrollo.

En el año 1968 Kilmer S. McCully estudió 2 niños con un desorden genético denominado Homocisteinuria.

En estos pacientes, la homocisteína, aminoácido derivado de la metionina, está presente en cantidad excesiva y se elimina por orina.

Estos niños, uno de ellos un varón de sólo 2 meses de edad, presentaban un estadio avanzado de arteriosclerosis que, para McCully, estaba estrechamente relacionado con lo que veía en adultos con enfermedad cardiovascular y arteriosclerosis, excepto por un hecho: las placas no contenían lípidos.

La homocisteína es producto intermedio del metabolismo de la metionina, aminoácido esencial que ingresa al organismo aportado por las proteínas de la dieta. La homocisteína puede seguir dos caminos:

a) Combinarse con la serina para generar cistationina.

En esta vía de transulfuración intervienen la enzima cistationina ß sintetaza y su cofactor la vitamina B6.

b) Puede remetilarse regenerando metionina utilizando 5- metiltetrahidrofolato- homocisteína-metiltransferasa como enzima, vitamina B12 y ácido fólico como sustrato

Normalmente la homocisteína es rápidamente metabolizada por enzimas, que la mantienen fuera de circulación. En poblaciones con niveles plasmáticos bajos de vitamina B6, B12 y folatos, los niveles de homocisteína y la incidencia de enfermedad arteriosclerótica es alta.

La proteína animal, los embutidos y los productos procesados contienen tres veces más metionina que la proteína vegetal, creando, por lo tanto más homocisteína.

Es este exceso de homocisteína el que causa daño tisular, aun en niños sin homocisteína o en personas de cualquier edad.

La evidencia epidemiológica reciente demostró una clara asociación entre la hiperhomocisteinemia y el daño coronario prematuro, así como con enfermedad vascular cerebral y periférica. Se sabe que los niveles elevados de homocisteína, un aminoácido altamente reactivo, dañan la pared endotelial de células en cultivo y de animales de experimentación.

Trabajos experimentales han demostrado que la hiperhomocisteinemia puede ser considerada como un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares por sus efectos protrombóticos y proateroscleróticos.

La propensión trombótica de la homocisteína es el resultado de la disfunción endotelial y la alteración de la cascada de la coagulación. La hiperhomocisteinemia convierte al endotelio normal antitrombótico en un endotelio trombótico por un aumento de la actividad del Factor V y el Factor XII, por disminución o supresión de la proteína C y de la expresión del sulfato de heparina. La acción protrombótica de la hiperhomocisteinemia incluye la modulación negativa del óxido nítrico (NO) y de la producción de prostaciclinas, efectos que facilitan la agregación plaquetaria y la producción de trombina.

El proateroesclerótico efecto de la homocisteína está dado a través de su accionar directo sobre la pared arterial o por un mecanismo indirecto donde se encuentra involucrado el stress oxidativo. El efecto directo sobre la pared arterial está dado por la hiperplasia de las células musculares lisas y un aumento del tejido conectivo extracelular, por la activación de la elastasa con la consecuente degradación de la elastina de la pared vascular y un incremento del depósito de calcio en la matriz.

El principal mecanismo por el cual la homocisteína ejerce su efecto aterosclerótico es mediante el stress oxidativo. Como consecuencia del proceso de auto-oxidación de la homocisteína se genera superóxido y peróxido de hidrógeno, ambos relacionados con el proceso de daño endotelial.

Asimismo se ha observado que la generación de radicales libres incrementa la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad y por lo tanto su captación por parte de los macrófagos en la pared vascular. La lipoproteína cambia también su estructura y aumenta su afinidad por la fibrina. La hiperhomocisteinemia previene la dilatación de las pequeñas arterias, pues disminuye la producción de óxido nítrico por lo que las hace más vulnerables a la obstrucción por coágulos o placas.

La homocisteína y el colesterol (la fracción LDL) se combinan para producir daño endotelial. La homocisteína tiolactona es un intermediario químicamente reactivo que se forma cuando la homocisteína se metaboliza y se combina con la apolipoproteína B, componente de la LDL colesterol. Cuando sus grupos sulfidrilos se oxidan, la LDL se vuelve más densa, se agrega y precipita espontáneamente.

Este material es tomado por las células fagocíticas en la pared arterial y, cuando se rompe, el colesterol y otros lípidos se depositan en la pared arterial. El círculo se completa cuando la homocisteína se libera de las formas degradadas de LDL autooxidadas para formar superóxidos y peróxido de hidrógeno, los cuales oxidan el LDL y estimulan la proliferación de células musculares lisas. Esta teoría demostraría cómo dos factores de riesgo independientes se combinan para iniciar la enfermedad arteriosclerótica

Dosaje de homocisteína: es evidente que la demanda de titulación de homocisteína se incrementará en los próximos años en la medida que se comprueben sus efectos asociados al colesterol.

Los niveles normales de homocisteína en plasma son considerados entre 5 a 15 µmol/litro.

Las causas responsables de la hiperhomocisteinemia incluyen múltiples factores tanto genéticos como externos. El factor genético está dado por la deficiencia de cistationina ß-sintetasa, metileno-tetrahidrofolato reductasa y metionina sintetasa. Los factores externos incluyen las causas nutricionales, estilo de vida, condiciones fisiológicas, drogas y algunas enfermedades. El factor más frecuente es la deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6, dentro del estilo de vida el tabaquismo, alto consumo de alcohol y de café, provocan la depleción de ácido fólico. La edad y el climaterio son condiciones fisiológicas comúnmente asociadas con la hiperhomocisteinemia.

Deficiencia de cistationina ß-sintetasa, forma autosómica recesiva, su frecuencia es de 1 cada 334.000 nacimientos. Su sintomatología es:
1-Retardo mental
2-Luxación del cristalino
3-Anomalías esqueléticas
4-Enfermedad vascular prematura
5-Tromboembolismo

Deficiencia de folato
Deficiencia de cobalamina
Deficiencia de Vitamina B6

En las insuficiencias renales o transplantes aumenta la homocisteína en plasma por disminución de su excreción renal.

Ciclosporina
Metotrexate
Colestiramina
Fenotiazinas
Antidepresivos tricíclicos
Anticonvulsivantes: Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Carbamazepina, Ácido valproico.
Anticonceptivos hormonales
Antagonistas de la vitamina B6

La titulación de homocisteína deberá generalizarse y constituir un procedimiento de rutina, sobre todo si se tiene en cuenta que un 5 a 7% de la población adulta se encuentra con hiperhomocisteinemia, esto permitirá realizar su diagnóstico temprano.

La combinación de ácido fólico (5 a 10 mg/día), vitamina B6 (100mg/día) y vitamina B12 (5mcg/día), disminuye la concentración plasmática de homocisteína en un 50%, pero se debe tener en cuenta que el ácido fólico es el que aporta mayor porcentaje en su descenso. Está demostrado que la vitamina B12 es menos efectiva que el folato en la reducción de la homocisteína plasmática y la vitamina B6 es efectiva sólo cuando su deficiencia está probada.

Es de tener en cuenta que la homocisteína en plasma comienza a descender a partir de la sexta semana de administración de ácido fólico.

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