RESUMEN

En los próximos años se espera una incidencia de más de 300.000.000 de enfermos diabéticos.

El médico dispone de recursos importantes para actuar sobre esta verdadera pandemia; a los hábitos de vida, la dieta y la educación diabetológica se le agrega un nuevo e importante recurso: el farmacológico con nuevos medicamentos, aquellos que se encuentran dentro del grupo de hipoglucemiantes orales, así como también nuevos tipos de análogos de insulinas ; algunos ya en el mercado y otros prontos a salir, abren la posibilidad a un mejor tratamiento y control del paciente diabético.

Diversos estudios a nivel mundial hacen mención al retardo en el comienzo del tratamiento insulínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en un promedio de 15 años.

Este problema, a la luz de las nuevas evidencias, permite vislumbrar el daño que se puede producir en esta población.

La presentación de este trabajo tiene por finalidad comprender y aprender sobre un tema tan importante e interesante como es el uso de las insulinas, solas o combinadas con fármacos orales, con la intención de que un mayor conocimiento del tema ayude a reducir el retardo en la insulinización de pacientes diabéticos tipo 2.

SUMMARY

INTRODUCCIÓN:

La diabetes es una enfermedad que en los últimos años se ha transformado, a decir de los expertos, en una verdadera pandemia.

A tal punto es así que en los próximos años se espera una incidencia de más de 300.000.000 de enfermos.

Afortunadamente se halla a disposición del médico un nuevo arsenal de medicamentos, aquellos que se encuentran dentro del grupo de HGO así como también nuevos tipos de análogos de insulinas; algunos ya en el mercado y otros prontos a salir. Es de destacar que se halla en fase muy avanzada un nuevo producto: la insulina inhalatoria.

La utilización de insulina en el DBT tipo 1 no provoca dudas, pero a pesar de todo respecto deeste nuevo material, en la mayoría de las veces, nos encontramos con el problema de cómo comenzar con la insulinización de un paciente con DBT tipo 2.

Diversos estudios a nivel mundial hacen mención al retardo en el comienzo de este tratamiento en un promedio de 15 años, sólo en el Reino Unido ese tiempo fue menor, aproximadamente de 7 años.

Con este problema, a la luz de las nuevas evidencias, se comprende el daño que se puede producir en esta población.

Hay que dejar en claro que este retardo tiene factores multicausales, los pacientes que presentan temor a este tipo de tratamiento (considerándolo como una demostración del agravamiento de su enfermedad de base y por esa razón deambulando por centenares de consultorios); mientras que de parte del profesional pueden existir dudas en cuanto a su real valor, dudas que se deben disipar con las nuevas evidencias que van surgiendo. La idea de este trabajo es poder comprender y aprender sobre un tema tan importante e interesante como es el tema de las insulinas.

Las insulinas podemos clasificarlas según su acción en:
-Insulinas rápidas: Corriente o Cristalina
-Análogos de insulina de acción ultra rápida:
Insulina Lispro
Insulina Aspártica
-De acción intermedia: NPH
-Análogos de insulina de larga duración:
Insulina Glargina
Insulina Detemir
Insulina Corriente: se administra aproximadamente 30 minutos antes de las comidas, su acción comienza a los 30 minutos con un pico máximo a las 3 hs. y una finalización a las 6 a 8 hs.; por vía SC.
Por vía EV su acción se agota en 25 minutos, puede utilizarse en mezclas con otras insulinas.
Insulina Lispro: análogo de la insulina creado por técnicas genética y de ingeniería de proteínas, con lo que se altera la secuencia de aminoácidos de la insulina, logrando una disminución en la tendencia a la auto agregación una vez aplicada, aumentando su concentración plasmática y disminuyendo su tiempo de acción.

Se administra sólo por vía SC: 15 minutos antes de las comidas, el inicio de su acción es entre 10-15 minutos con un máximo de 30-90 minutos. Se puede combinar con otros tipos de insulinas, teniendo en cuenta que cuando se utiliza con NPH esta última disminuye la velocidad de absorción. Insulina Aspártica: otro análogo creado por técnicas genéticas. Esta insulina se caracteriza por su forma de aplicación, que debe ser inmediatamente antes de las comidas; el inicio de su acción es a los 10 minutos, con un pico máximo a los 45 minutos y finalización de su acción entre 2 a 4 hs. Puede combinarse con otras insulinas y al igual que las anteriores se puede combinar con HGO del tipo de los sensibilizadores.

Insulina NPH: contiene zinc y protamina, por lo que es insoluble, su vía de administración es SC, su inicio entre 1 y 2 hs. Con un pico máximo entre 6 y 12 hs. y finalización en aproximadamente 18 hs. El uso de esta insulina ha mostrado algunas limitaciones que fueron observadas en los últimos 50 años : -Inapropiada farmacocinética: si la dosis dada de insulina está limitada por hipoglucemias provocadas por el pico de acción máximo, el aporte de insulina suficiente para controlar la producción hepática de glucosa dura solamente de 7 a 14 hs. -Absorción errática: cambios locales, tales como temperatura local, flujo sanguíneo y estructura tisular afectan directamente el depósito de insulina en el sitio de inyección.

-Pobre biodisponibilidad: entre más tiempo permanece la insulina en el sitio de inyección, menor es la proporción disponible para su absorción que llega a ser pobre y errática después de 24 hs. de su administración.

Todas las insulinas hasta aquí nombradas se deben utilizar en dosis de 0.1 UI/ Kg de peso, norma que puede variar en la utilización de NPH, la que, según el peso, ajustará la dosis entre 0.1-0.8 UI/Kg / día.

Insulina Glargina: análogo producido por ADN recombinante: es el agregado de 2 cargas positivas que cambia el punto isoeléctrico de pH 5.4 a 6.7 haciendo a la molécula menos soluble al pH fisiológico del tejido subcutáneo. Dada esta característica no puede ser mezclada con otro tipo de insulinas. El comienzo de su acción es entre 60-90 minutos, no presenta un pico de acción máximo, y su efecto dura 20-24 hs.

Debe aplicarse por vía SC solamente. La dosis de insulina glargina dependerá de: - Paciente DBT tipo2 sin insulina previa dar una dosis de 10 UI / día y ajustar la dosis cada 4 días teniendo en cuenta la posibilidad de disminuir las dosis de HGO para evitar la hipoglucemia.

- Cambio en un paciente con dosis única de insulina NPH previa, comenzar con igual dosis.
- Cambio en un paciente que recibe dos dosis de insulina NPH previa, comenzar reduciendo la dosis diaria de NPH entre un 20 -30 % para evitar la hipoglucemia.

Insulina Detemir: análogo de insulina producido por técnica de ingeniería genética en el cual se le adiciona un ácido graso de 14 carbonos en posición B29. Esta adición permite la unión en forma reversible a albúmina; este mecanismo prolonga su duración de acción dado que la molécula que no está unida a la albúmina es la que tiene actividad en el tejido blanco. Se caracteriza por no presentar pico máximo de acción como la insulina NPH, igual que la anterior se puede aplicar en forma única matinal, bedtime, etc. Produciría una menor ganancia de peso con respecto a la NPH.

Insulinas bifásicas: son mezclas de insulinas (NPH - corriente) (insulina Aspártica soluble-Aspártica protamina). La primera mezcla se halla con los siguientes porcentajes: 70-80-90% NPH y 30-20- 10% corriente; la segunda en 30% Aspártica y 70% Aspártica-protamina.
 -NPH -corriente 90% y 10%
-NPH -corriente 80% y 20%
-NPH -corriente 70% y 30%
inicio: 30 minutos pico: 2 a 8 hs. Duración 24 hs.
-Aspártica / protamina : inicio 10-20 minutos, pico 1 a 4 hs. Duración 24 hs.

Pueden aplicarse en cualquier momento del día pero se recomienda hacerlo antes de las comidas principales. En la DBT 2 la utilización de este tipo de insulina se fundamenta en:

-Menor incidencia de hipoglucemias en comparación con mezclas o premezclas convencionales
- Mejoría en la glucemia postprandial, que es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular

- Facilita en la combinación con HGO con mayor seguridad

Se debe comenzar con 0,2 UI / Kg. de peso corporal, si no se obtiene un nivel de glucemia en ayunas de 130 mg/ dl aumentar la dosis en 2 UI cada 4 días.

Debe almacenarse entre los 2°C y 8°C la insulina en uso; la cerrada, por el lapso de 30 días no lo necesita salvo que la temperatura supere los 30°C.

No debe congelarse.

Lugares recomendados para la inserción del catéter para la bomba de infusión

En el paciente agudo se utilizan las vías IM y EV, mientras que en pacientes crónicos se utiliza la SC.

En este último caso se utilizan jeringas, lapiceras con cartuchos descartables o prellenadas, con escalas de graduación entre 0.5 y 1-2 UI.

Con respecto a las agujas se diferencian según el grosor del panículo adiposo. Habitualmente se utilizan agujas entre 6 y 8mm.

Siempre que se utilice NPH y bifásicas se deben homogenizar (sacudir el fco. contando hasta 10 ). Si se utiliza jeringa inyectar en el fco. la misma cantidad de aire que insulina se va a retirar. Verificar que no exista aire en el líquido a inyectar.

Si se realiza una mezcla artesanal, primero cargar la corriente y luego la NPH.
Aplicar la aguja en forma perpendicular a la piel.
Para evitar aplicaciones dolorosas se debe aplicar la insulina a temperatura ambiente, sin aire en su interior, aguardar la evaporación del alcohol de uso tópico, relajación muscular y no variar la dirección de la aguja en el momento de la aplicación. Los lugares de aplicación son: deltoides, muslo, abdomen, glúteos variando en cada uno de ellos la velocidad de absorción; siendo la más rápida la absorción en el abdomen. Otros factores pueden influenciar en la velocidad, como por ejemplo los músculos del muslo en el cual la velocidad de absorción varía con el ejercicio.

La administración de insulina es en sí un "tratamiento a medida" para cada diabético. El mismo deberá tener en cuenta distintos factores como ser: tipo, forma clínica, estado evolutivo, situación y momento del paciente ( juventud, vejez, embarazo, IRC, etc.) enfermedades concomitantes e intercurrentes y un sin fin de datos más en los que se incluyen: educación diabetológica y situación socio-económica.

Las indicaciones son por todos conocidas, pero a continuación enumeramos algunas:

-DBT 1
-DBT 2 ( y sus situaciones particulares como estrés, no alcance de objetivos metabólicos con HGO )
-DBT gestacional

La insulinoterapia puede ser:
-Forma convencional
-Método intensificado que a su vez puede ser por inyecciones múltiples y/o bomba de infusión.

En la forma convencional recibe una o dos aplicaciones de NPH o de insulina lenta, acompañado de una planificación dietaria y ejercicios.

En la forma intensificada, cada paciente adecua la cantidad de insulina a su ritmo de vida y a la de su alimentación. Se deben utilizar 2 o más tipos de insulina bolos basales con NPH o análogos ultralentos más dosis de insulina corriente y/o análogos ultrarrápidos; para estos últimos se recomienda adiestrar al paciente en el conteo de carbohidratos y a partir de allí calcular la cantidad necesaria ( 1 UI de insulina rápida x cada 10 gr. de H de C y 1 UI más por cada 50 mg que sobrepase el valor óptimo fijado para ese paciente en su glucemia).

En pacientes con DBT 2 se deberá utilizar insulina cuando:

- hay pérdida de peso no deseada
- hiperglucemia, en ayunas o postprandial
- situaciones de estrés
- intercurrencias o medicación hiperglucemiante

En pacientes con patología renal (complicación diabética) comenzar con insulinoterapia en forma precoz; cuando el clearence de creatinina se halla cerca de valores de 30 ml implementar insulinoterapia.

En pacientes con enfermedad coronaria diversos estudios sugieren que la utilización de insulina retarda la aparición de infartos así como una vez establecido el mismo la insulina disminuye el área afectada.

La bomba de infusión, insulino terapia intensificada se halla indicada en :

- Aquellos pacientes que hayan seguido el algoritmo adecuado de insulinización sin lograr un adecuado control metabólico ( Hba1c > 7 % y / o glucemias matinales > 160mg/dl, por falta de control en el alba, y/o gran variabilidad glucémica durante el día

- Pacientes con falta de percepción a las hipoglucemias o bien con episodios de hipoglucemias severas que requieran ayuda de terceros y/o nocturnas

- Pacientes en plan de embarazo o que están cursando un embarazo de alto riesgo
- Necesidad de mayor flexibilidad del estilo de vida
- Estilo de vida irregular

Se pueden considerar como indicaciones relativas:
- Compromiso en el crecimiento de niños debido a estados de subinsulinización.

- Pacientes en situaciones agudas complicadas (postoperatorios enfermedad coronaria, accidentes, etc.)

- Pacientes con complicaciones crónicas rápidamente evolutivas

- Pacientes con diabetes mellitus secundaria a pancreatectomía total

El paciente debe aceptar el automonitoreo frecuente, contacto asiduo con el equipo médico, tomar decisiones en el suministro de la insulina cada vez que mida la glucemia, saber prevenir episodios de hiperglucemia, cetoacidosis diabética.

En pacientes adultos con DBT 1 para calcular la dosis correcta sumar todas las dosis que se suministraba el paciente anteriormente:

-Si presentaba buen control glucémico e hipoglucemias infrecuentes, disminuir la dosis de insulina un 10 al 20 %

-Si presentaba frecuentes hipoglucemias, disminuir la dosis un 20 al 40 %.
-Si presentaba altos niveles de glucemia sin episodios de hipoglucemia, utilizar ese valor

-La dosis total calculada se debe dividir por 2
-La mitad (50 % ) de la dosis ( basal ) se divide por 24 hs del día, lo que dará la cantidad de unidades de insulina / hora
-El otro 50 % se divide por la cantidad de comidas diarias
-Recordar que se utiliza insulina corriente
-Si se necesita subir y/o bajar la dosis de insulina basal, aumentar o disminuir 0,1 UI/ hora

NUEVAS PERSPECTIVAS:

Para finalizar mencionaremos nuevas formas farmacéuticas que se están estudiando:

- Se encuentra en estudio la insulina inhalatoria (INH) para el tratamiento preprandial de pacientes con DBT 1 y 2. La vía de distribución pulmonar aprovecha el gran lecho vascular y la permeabilidad de los alvéolos para distribuir rápidamente la insulina en el torrente circulatorio. Los estudios preliminares han demostrado que la INH proporciona un eficaz y reproducible control de la glucemia relacionada con las comidas.

Esta insulina se presenta en forma de polvo que se inhala por un aparato semejante a los utilizados en el tratamiento del asma bronquial. Actúa en forma semejante a la insulina de acción rápida (corriente).

Algunos pacientes debieron adicionar una dosis de insulina de acción prolongada administrada en forma Bedtime. Se desaconseja su uso en pacientes con patología respiratoria tipo EPOC y/o fibrótica.

Actualmente este producto se halla en fase III de experimentación.

-Hay actualmente una insulina que se administra por vía oral que intenta imitar la producción y
liberación de la insulina desde el páncreas. Este fármaco se halla en fase I de experimentación.

CONCLUSIÓN:

La aparición de estos nuevos fármacos y la expectativa de los que están en experimentación permitirán una mayor flexibilidad del estilo de vida del paciente diabético y a su vez el mejor control glucémico permitirá el retraso de complicaciones tardías y reducir su progresión.

BIBLIOGRAFÍA.

1-The Diabetes and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatament of diabetes and the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.N. England Journal of medicine 1993;329:977 -986

2-Epidemiology of Diabetes Interventios and Complications Research Group.Sustained Effects of Intensive Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus on Development and progression of Diabetic Nephropathy .JAMA. October 22/29 , 2003:2159-2167

3- Lauritzen T, Pramming S ,Deckert T, Binder C.Pharacokinetics of continuous subcutaneous insulin infusion . Diabetologia 1983;24:326-329

4- Tamborlane WV, Sherwis RS , Genel M,Feling P, Reductions to normal of plasma glucose in juvenile diabetes by subcutaneous administration of insulin with a portable pump .N. England Journal of medicine 1979;300:573-578.

5-The Diabetes and Complications Trial Research Group. Implementation of Treatment Protocols in the Diabetes Control and Complications Trial . Diabetes Care1995;18:361-376

6-Boletín Informativo de la Sociedad Argentina de Diabetes, Documento de recomendaciones ,Tratamiento de Infusión Continua de Insulina Subcutánea .Marzo 2002 -Año 6 -N° 1

7- America Diabetes Association's 62 Annual scientific Sessions , 16 de junio 2002.

8- Barnet AH , Owens DR .Insulin Analogues . Lancet1997;349-47-51.

9- Chapman T M ,Noble S, Goa Kcl.. Insulin Aspart ,A Review of this Use with management of type 1 and 2 diabetes Mellitus. Drugs 2002 ; 62 (13 ) : 1945-81.

10- Heinemann L , Linckerchova R , Rave K, Hompesch B , Sediak M , Heisse T . Time Action profile of the long acting insulin Giargine (HOE 901) in comparission with those of NPH insulin and placebo . Diabetes Care 2002;23 (5);644-49.

11- wwwdiabetesincontrol .com/insulinas.htm-31k.

12- diabetes on line