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Revista de la Sociedad
de Medicina Interna
de Buenos Aires
Esclerosis lateral Amiotrófica en la
actualidad
Dr. Daniel N. Romano
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Definición La ELA se define como una enfermedad neurodegenerativa y progresiva que afecta a las motoneuronas superior e inferior interfiriendo en la actividad voluntaria. Nosológicamente se ubica dentro de las enfermedades con compromiso de la primera y segunda neurona motora que incluyen, aparte de la ELA, a la parálisis bulbar progresiva, la amiotrofia muscular progresiva y la esclerosis lateral primaria. De todas ellas, la que se observa con mayor frecuencia es la ELA. Clasificación No existe una clasificación satisfactoria, si bien la Federación Mundial de Neurología propuso una que, en realidad, se basa en una enumeración de dolencias agrupadas por un orden determinado, factores causa-les o herencia. A.Hereditarias B.Congénitas (Síndrome de Moebius) C.Atribuibles a causas físicas (Trauma-tismos de médula espinal, isquemia, descarga eléctri-ca, posradiación). D.Atribuibles a tóxicos (plomo, mercurio, saxitoxina, tétanos). E.Atribuibles a infecciones virales agudas (SIDA, Creutzfeld-Jakob, Poliomielitis). F.Atribuibles a compromiso inmunológico (paraneoplasia, paraproteinemia policlonal). G.Atribuibles a endocrinopatías (hiperinsulinismo, hipertiroidismo e hipotiroidismo). H.Atribuibles a hiperactividad (Síndrome de Isaacs, Síndrome de Moersch-Woltman). I.Causas no determinadas (ELA en Shy-Drager y Amiotrofias localizadas). Subtipos El 90% de los casos de ELA se caracterizan por ser formas genuinas, en tanto que el 10% restante presenta algunas variantes, tales como: 1.Asociada a déficit de Hexosaminidasa A del adulto 2.Asociada a demencia 3.Asociada a Parkinsonismo 4.Asociada a Compromiso del Sistema Nervioso Autónomo 5.Asociada a anomalías sensitivas 6.En enfermedades multisistémicas (Enfermedad de Joseph, Shy-Drager) Epidemiología El 85% de las formas de presentación son esporádicas y genuinas, en tanto que las formas hereditarias tienen un 15% de incidencia. El 20% de quienes desarrollan las formas hereditarias tienen una alteración del gen que codifica la enzima superóxido-dismutasa tipo 1. Esta enzima constituye uno de los bastiones antioxidantes de la célula al dismutar al anión superóxido en peróxido de hidrógeno. La prevalencia oscila alrededor de 3,5 cada 100.000 personas y la incidencia del 0,4 al 2,6 cada 100.000 habitantes al año. La edad de comienzo es variable entre 14 y 74 años, pero en la mayoría de los casos se presenta por encima de los 50 años, tanto para el hombre como para la mujer. De todas formas, existe una relación hombre/mujer de 2 a 1. Otros datos epidemiológicos relacionan la enfer-medad con la vida rural, las descargas eléctricas, las radiaciones, el alcoholismo, los metales pesados y el tabaquismo, pero con la excepción del envejecimiento y la presencia de enfermos en la familia, no se hapodido probar que el resto de los factores mencionados tengan participación activa en el desarrollo de la enfermedad. La expectativa de vida, una vez establecido el diagnóstico, es de 4 a 5 años, aunque hay casos que evolucionan abruptamente, falleciendo a los pocos meses y otros que estabilizan la evolución por muchos años. Anatomía Patológica La ELA se caracteriza por pérdida neuronal de la corteza motora, asta anterior de la médula y núcleos motores del tronco cerebral, excepto los óculomotores. La atrofia neuronal se acompaña de gliosis, neuronofagia, esferoides axonales en raíces motoras, pérdida de axones motores en los nervios y desmielinización de la vía piramidal. A nivel muscular hay atrofia neurógena. Patogenia Hoy en día se sugieren distintos factores como responsables del desarrollo de la enfermedad. Existen 4 hipótesis que intentan explicar la patogénesis: 1. Stress Oxidativo Mediado por Radicales Libres La coacción oxidativa es mediada por la acción de moléculas oxidantes, tales como el O, OH, el H2O2, el oxinitrito y los nitrooxilos, estos 2 últimos derivados del óxido nítrico (ON). El ON es una molécula que se sabe tiene efecto sobre los endotelios vasculares y bronquiales y más recientemente se observó que es la única molécula capaz de ejercer un efecto de mediador sináptico reverso, es decir, vehiculiza mensajes de la postsinapsis a la presinapsis, si bien no se conoce con certeza esta relación. También el óxido nítrico puede unirse con otros elementos, formando oxidantes con acción deletérea sobre las membranas celulares, al unirse a los lípidos de la misma, cambiando su configuración y favoreciendo su destrucción. A su vez, todos los organismos vivos disponen de grupos enzimáticos para controlar la coacción oxidativa. Este grupo está constituido por peroxidasas, catalasas, superóxido-dismutasas y los tioles de acción rápida. Las SOD tienen mayor par-ticipación en la patogenia de la ELA. Las SOD son tres: la Cu-Zn SOD citosólica (tipo 1), la Mn-dependiente mitocondrial y la Cu-Zn extracelular. La tipo 1 interviene en las formas familiares, codificando en el brazo largo del cromosoma 21, en posición q-21-22. Actualmente se reconocen 47 mutaciones en la codificación de esta enzima. El mal funcionamiento de ésta ocasiona acumulación de radicales deletéreos para la membrana celular. 2.Neurotoxicidad (excitotoxicidad) Esta teoría se basa en la acción indeseable del glutamato, acumulado en exceso, sobre las motoneuronas. Las funciones del glutamato se relacionan con la motricidad, el aprendizaje, la memoria y la plasticidad sináptica. El aumento del glutamato obedece a múltiples factores; uno de ellos es la destrucción celular, que ocasiona la liberación del transmisor desde sus reservorios intracelulares; otra es la liberación aumentada por retroalimentación positiva, la privación de oxígeno y glucosa y la disminución de la actividad respiratoria mitocondrial. Sin embargo, en la ELA la causa mayor reside en la alteración del transportador glial, responsable de la eliminación del glutamato libre en las sinapsis espinales. La permanencia del glutamato en la sinapsis ocasiona la excitación prolongada y sostenida de la neurona postsináptica, produciendo un ingreso exagerado de Calcio al interior celular y salida de Sodio. En principio, la acumulación de Ca++ se contrarresta por la acción de la bomba extrusora de Ca++, pero en determinado momento ésta se paraliza por la acumulación de Ca++ lo que también provoca la activación de fosfolipasas, proteasas, óxido nítrico sintetasas, protein quinasa C, fosfatasas y nucleasas, que provocan la lisis de la membrana celular y fragmentación del DNA, con muerte celular. 3.Deficiencia de los Factores de Crecimiento Neuronal Los factores tróficos son moléculas imprescindibles, tanto para el desarrollo como para el mantenimiento de los elementos celulares que componen el SNC. La mayor parte de éstos actúan sobre receptores de Tirosín-quinasa, excepto el factor trófico ciliar que actúa sobre un receptor exclusivo. Este factor interviene en el sostén de las neuronas motoras espinales. Otro de los factores es el factor trófico similar a la Insulina tipo 1. Otro es el factor trófico derivado del cerebro, que ejerce su acción sobre poblaciones neuronales del SNC y SNP. En la actua-lidad se postula que la reducción de éstos contribuye al desarrollo de la ELA. 4.Autoinmunidad Se basa en hallazgos que sugieren la existencia de mecanismos inmunes activos, entre ellos la presencia de macrófagos y microglia activada en médula espinal, descubrimiento de inmunoproteínas en el interior de las neuronas del asta anterior de la médula, presencia de anticuerpos antigangliósidos en el cerebro de muchos pacientes y la existencia de anticuerpos anticanales de Ca++. Clínica Es variable desde su inicio. Algunos pacientes debutan con debilidad muscular, manifestación observada en el 99% de los pacientes. Otros lo hacen con fasciculaciones, que se ven en el 97% de los casos. También los calambres en los miembros inferiores pueden presentarse como manifestación inicial. Muy pocos pacientes notaron en forma temprana alteraciones de la fonación y la deglución. Con esto se concluye que el comienzo de la enfermedad es solapado, ya que no existe un síntoma característico de inicio. El examen neurológico metódico y preciso va a ser de gran ayuda para el diagnóstico. La disminución de fuerzas se distribuye de la siguiente manera (valores porcentuales): 1.Diafragma y accesorios respiratorios: 79% 2.Proximales de miembros superiores: 76,8% 3.Distales de miembros superiores: 75,1% 4.Fonodeglutorios: 65,7% 5.Del cuello: 62,4% 6.Distales de miembros inferiores: 60,2% 7.Proximales de miembros inferiores: 55,8% Las fasciculaciones no son privativas de la ELA, pero su aparición es considerada un elemento de suma importancia en el diagnóstico. Aparecen, en general, en los miembros inferiores, al igual que las atrofias. El tono muscular depende de que se afecte la primera o la segunda neurona, variando desde la hipotonía a la hipertonía. Los reflejos dependen de las neuronas afectadas, pero predomina la hiperrreflexia, que puede acompañarse de clonus, signo de Hoffman y Babinski. En el 8% de los casos se altera la sensibi-lidad. Si bien el 60% de los pacientes presentan compromiso de los lóbulos frontales, esta alteración no tiene connotación clínica. Los pares craneales involucrados en la fonación y la deglución se observan alterados, así como también los accesorios de la respiración. Diagnóstico El diagnóstico es eminentemente clínico. Los estudios complementarios más comúnmente usados son los siguientes, aunque ninguno brindará un diagnóstico inequívoco de ELA: 1.El Electromiograma (EMG): esencial para establecer el diagnóstico, sobre todo en estadios tempranos. Los hallazgos más frecuentes son: denervación difusa con pérdida de Unidades Motoras (95,3%) y disminución de amplitud de los PA con Velocidad de Conducción Sensitiva conservada. Es útil para distinguir signos de lesión de motoneurona superior de la Esclerosis Múltiple y la Mielopatía Cervical Trans-versa. 2.Las Imágenes (TAC, RNM): se usan para descartar enfermedades ELA similares, como los tumores es-pinales, estrechez del canal cervical, siringomielia, Esclerosis Múltiple. 3.Las biopsias de Músculo y Nervio: no se usan de rutina, aunque pueden ayudar a excluir el diagnóstico de ELA. 4.Exámenes de Laboratorio: son habitualmente normales y sirven para excluir otros diagnósticos. La Federación Mundial de Neurología ha desarrollado un documento de consenso que define precisos criterios de inclusión, conocido como El Escorial World Federation of Neurology criteria for the Diagnosis of ALS: -Signos de Degeneración de Motoneurona, inferior por clínica, EMG o neuropatología. -Signos de Degeneración de Motoneurona superior por clínica. -Desarrollo progresivo de los síntomas dentro de la misma región o extensión a otras. Con ausencia de: -Evidencia electrofisiológica de otra enfermedad que explique los fenómenos degenerativos. -Evidencia en Imágenes de otra enfer- medad que pueda explicar las obser- vaciones clínicas y los hallazgos EMG.. Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran enfermedades que presentan afectación de ambas neuronas y que pueden imitar a la ELA. Para diferenciarlos se usa el EMG y las imágenes. Éstas son: las mielopatías, tumorales o espondilíticas, Esclerosis Múltiple, paraparesia espástica familiar, adrenomi-eloneuropatía, etc.. Las condiciones que frecuentemente son mal diagnosticadas son: fasciculaciones benignas, Parkinson, Enf. de Kennedy (atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X), ACV del tronco cerebral, estenosis lumbosacra, mielopatía cervical, túnel carpiano, enfermedad del plexo braquial y neuropatías. Tratamiento Manejo de la Sintomatología Inicialmente, los pacientes con ELA buscan ayuda médica para obtener un diagnóstico y alguna forma de tratamiento. Mientras los médicos centran su atención en los aspectos etiológicos y el diagnóstico, los pacientes se preocupan más por la significación de los resultados de los estudios clínicos y de laboratorio. Esta preocupación conlleva más ansiedad y sufrimiento emocional. Por lo tanto, es necesario un cambio gradual por parte de ambos hacia conductas que alivien los síntomas y detengan el progreso de la enfermedad. Cada paso en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes debe ser individualizado, por lo que esto convierte a la comunicación entre los neurólogos, los pacientes y sus familiares en un desafío. Hay 2 tipos de opciones de tratamiento para los pacientes con ELA: 1) Específico de cada paciente: incluye aquello que apunta a aliviar las complicaciones de la ELA aumentando el confort, aumentando su autonomía y mejorando su calidad de vida. 2) Específico de la enfermedad: refiere a las intervenciones farmacológicas que alteran la progresión de la enfermedad, mejorando la expectativa de vida El espectro de manejo de pacientes con ELA cubre el momento del encuentro inicial, hacer un diagnóstico definido, ayudar al paciente a tomar las decisiones difíciles acerca del manejo de la sintomatología y lidiar con las cuestiones vinculadas a una muerte cercana. Entrevista Inicial Es importante darse cuenta de que tanto el neurólogo como el paciente, pueden tener percepciones equivocadas aun antes del primer encuentro. Por lo tanto, el médico debe escuchar cuidadosamente las opiniones y observaciones del paciente para evitar dar consejos de una forma autoritaria o indiferente. Tanto el médico como el paciente deben ponerse de acuerdo con sus respectivas ilusiones acerca de la enfermedad. Tanto los médicos suelen fantasear con que la información previa al diagnóstico podría ser inexacta o incompleta y que la condición del paciente es tratable como el paciente suele trivializar los signos y síntomas que sugerirían un diagnóstico de ELA, como negando la presencia de una enfermedad seria. Existe una diferencia crítica entre el proceso cognitivo que ocurre en el médico y el emocional que ocurre en el paciente. El neurólogo es guiado por los criterios de El Escorial World Federation of Neurology y busca hallazgos negativos en los exámenes neurológicos que pudieran ser relevantes para un diagnóstico diferencial. El paciente, en cambio, tiene miedos y preocupaciones que no comunica al médico y podrían perderse en el proceso. Las consideraciones para la entrevista inicial incluyen: establecer un protocolo standard para el encuentro inicial con un paciente nuevo, tratar al paciente como un ser humano, invitar a los familiares a la discusión y revisar la historia del paciente cuidadosamente, además del examen neurológico habitual. Es importante en este punto preguntar sobre los objetivos del paciente: si es para segunda opinión, si el paciente quiere tomar parte de un ensayo clínico. A menudo es importante en la primera entrevista hacer un diagnóstico diferencial, si es posible, dejar cierta incertidumbre acerca del diagnóstico definitivo y dar al paciente la oportunidad de pensar y prepararse para lo que posiblemente le espera. Se deben solicitar todos los estudios pertinentes y hacer ya una cita de seguimiento. Se recomienda una segunda opinión a cargo de un especialista en el tratamiento de la ELA antes de dar al paciente el diagnóstico definitivo. Segunda entrevista Se hará una nueva revisación en busca de cambios físicos y/o emocionales y todo lo que se encuentre debe ser conversado cuidadosamente permitiéndole al paciente absorber la información y hacer preguntas. En esta visita se informará acerca de lo dificultoso del diagnóstico de ELA y de aspectos significativos de la enfermedad, enfatizando que el curso de la dolencia varía con cada paciente. También se le ofrecerá algún tipo de tratamiento, tanto farmacológico como psicológico. El único agente específico es el Riluzole. Se pondrá en conocimiento de otros tipos de tratamiento (agentes que se están investigando, antioxidantes en dosis altas) que se pueden combinar con el Riluzole. Al paciente se lo debe animar a mantener el estado físico y psíquico (guía psicológica, religiosa, auto-ayuda, etc.) para soportar el trance por venir. Periodicidad de las visitas Cada 2 ó 3 meses, salvo que la condición del paciente cambie rápido y requiera una evaluación más frecuente. Cuando sea necesario se harán consultas con otros miembros del equipo terapéutico (terapista ocupacional, fisioterapeuta, fono-audiólogo, etc.). Guía para decisiones específicas El médico deberá estar atento al momento en que deberá sugerir cambios que impliquen gran carga emocional para el paciente, como ser: drogas antidepresivas, aparatos de asistencia, modificaciones en el hogar, gastrostomía, asistencia ventilatoria y necesidad de internación. No hay un patrón rígido objetivo de cuándo y cómo, por lo tanto los tiempos dependerán de su sensibilidad y de la relación con su paciente y sus familiares. Llegando al desenlace Uno de los avances más importantes en ELA es el permitir al paciente morir en su casa rodeado por sus familiares. Cuando el paciente muere es importante que el médico asista al servicio funerario, o por lo menos mande una tarjeta o llame a los deudos unos días después. Tratamiento específico de cada paciente Dificultades para hablar Las anormalidades tales como la disfonía y la disartria son los síntomas tempranos más comunes de la forma bulbar de comienzo. Hay una serie de aparatos mecánicos para asistir a los pacientes con ELA en el área del habla y la comunicación; algunos son simples y otros sofisticados; por ejemplo, aquellos pacientes con deterioro en el habla pueden llevar papel y lápiz o una pizarra a toda hora. Otra opción, cuando se suma la pérdida de la habilidad para escribir normalmente, es un tablero con letras que el paciente puede usar para armar palabras o señalar ideogramas que representan actividades específicas. Los pacientes que aún conservan destreza para escribir pueden usar un teclado que se comunica a un altavoz (Crespeaker). Otro aparato altamente sofisticado es el Lightwriter transportable, se lo puede programar para anticipar el final de la palabra. El paciente tipea las 2 primeras letras de una palabra y el Lightwriter completará las letras restantes. Otro aparato llamado TDD, se utiliza para telecomunicaciones para sordos y puede ser usado en pacientes con ELA anártricos: permite atender el teléfono, mantenerse en contacto con los profesionales y hacer llamados de emergencia si se encuentran solos en casa. Las PC revolucionaron las comunicaciones de los pacientes con ELA. Son un medio de acceso a Internet y por lo tanto, les permite chatear (conversar) con otros pacientes. También se pueden conectar a los diferentes aparatos de la casa y controlar la TV, luces, microondas, música, etc., y regular su hábitat. Algunas PC son lo suficientemente poderosas como para permitir a un paciente que carece completamente de destreza manual, comunicarse mediante un microinterruptor que puede activarse con un movimiento del ojo, un toque del mentón o del hombro. Algunos sofisticados sistemas de comunicación computarizados, permiten a aquellos pacientes que desean preservar su voz, comunicarse a través de un sintetizador que copia su voz. Su uso es restringido. Además de estos aparatos que facilitan la comunicación, ciertos agentes farmacológicos como la TRH (factor hipotalámico) o análogos han mejorado el habla en el corto plazo. Sin embargo la TRH no se usa en la actualidad. No obstante, puede ser una herramienta útil en el futuro. Deglución Las dificultades para tragar y masticar siguen a las anormalidades del habla después de algunos meses. Las dificultades para tragar incluyen regurgitación nasal de líquidos, atragantamiento (asociado con la aspiración), dificultad en el avance de la comida hacia la parte posterior de la boca y obstrucción de la comida en la garganta. Estos problemas provienen de la debilidad de los músculos extensores del cuello y masticatorios, debilidad de la lengua, paladar blando y los músculos laríngeos y faríngeos. Estos pueden estar exacerbados por factores psicológicos tales como depresión, temor a ahogarse y conciencia del deterioro a nivel social. Muchos pacientes experimentan babeo. Es impor-tante puntualizar que muchos pacientes tratan de modificar sus hábitos alimenticios para superar esta alteración. Se debe investigar si el paciente tiene estos problemas, especialmente si no se están alimentando adecuadamente o si están perdiendo peso. Los pacientes que experimentan estos problemas deben ser sometidos a un examen orofaríngeo por un fonoaudiólogo, suplementado por un examen fluoroscópico de la deglución de varias consistencias de una papilla de Bario. Estas pueden registrarse en video para un análisis más detallado. Se debe instruir al paciente para que lleve un registro diario de la ingesta calórica y debe ser pesado en cada consulta. Casi todos los pacientes se alimentan mal y experimentan pérdida ponderal, por factores físicos y psicológicos. Esto lleva a atrofia muscular y a dete-rioro de la función respiratoria. Se pueden utilizar estrategias simples para mejorar la alimentación. Un collar cervical ayuda a corregir la debilidad de los extensores del cuello y cambios en la dieta pueden facilitar la deglución: las comidas blandas, firmes y fluidas son más fáciles de tragar y el uso de licuadora para homogeneizar la comida es útil. Los pacientes tienden a ahogarse con líquidos como jugos e infusiones y mejora su tolerancia al espesarlos, como licuados. En algunos casos los espesantes de comida comerciales pueden usarse para evitar la aspiración. Los suplementos nutricionales (aminoácidos + vitaminas) pueden usarse para mantener el aporte calórico. Un efecto adverso observado con éstos es el "mal gusto" constante. Al final, algunos pacientes deben ser alimentados por tubuladura, aunque este método produce una ganancia de peso transitoria, seguida por una progresiva pérdida ponderal. Las indicaciones para una gastrostomía son: ingesta inadecuada de nutrientes, atragantamiento frecuente durante las comidas, neumonía aspirativa recurrente y deshidratación. Algunos métodos de alimentación enteral: tubuladura nasogástrica, esofagostomía cervical, gastrostomía endoscópica percutánea (GEP) y yeyunostomía. GEP es el método preferido. Salivación y Babeo Proviene de la debilidad de los músculos facio cervicales, que llevan a la inclinación anterior de la cabeza y a la apertura bucal. Se puede mejorar esta condición con: ejercicios para afirmar los labios, para posicionar apropiadamente la cabeza, uso del collar cervical, máquinas de succión de saliva y medicamentos. Las máquinas de succión son útiles cuando el paciente no quiere ser medicado. Los antidepresivos son útiles por su acción anticolinérgica, sedativa y antidepresiva. Se debe comenzar con dosis bajas a la noche para limitar las secreciones y luego se puede pasar a un régimen de aumento regulado de la dosis para obtener ambos efectos. La saliva suele hacerse más espesa aun cuando el volumen disminuye, por lo que se deben usar con cuidado en pacientes con disfunción ventilatoria y con tos inadecuada. Desórdenes del Sueño y Fatiga Las alteraciones del sueño ocurren por: depresión, ansiedad, dificultad respiratoria, etc. La fatiga es mucho más común. Se tornan difíciles las actividades físicas, refieren debilidad luego de la actividad repetitiva de grupos musculares específicos, como correr, mover repetidamente un brazo, ir de compras. La fatiga raramente se ve aislada y suele asociarse a incoordinación, alteraciones de la marcha y debilidad bulbar o de los miembros. La fatiga aparece cuando se tratan de realizar actividades de la vida diaria, sin tener en cuenta el impacto de la enfermedad sobre la calidad de la función muscular. Por lo tanto uno de los primeros pasos para contrarrestar la fatiga es aconsejar a los pacientes cómo deben regular sus actividades para administrar sus energías. Por ejemplo, un paciente que antes podía llevar a cabo una actividad dada en una hora o menos, ahora podría necesitar el doble de tiempo, alternando períodos de actividad y descanso. Sin embargo, debe recordarse que la enfermedad es progresiva y llegará el momento en que el más leve ejercicio incrementará la fatiga del paciente y que el descanso no devolverá el nivel de actividad previo. La fatiga también puede estar relacionada con desórdenes del sueño no respiratorios. Por ejemplo, la polisomnografía nocturna revela que muchos pacientes muestran movimientos anormales durante la noche, tales como movimientos periódicos de las piernas o mioclonías fragmentarias. De hecho estos fenómenos parecen ser un hallazgo universal en pacientes con ELA y fatiga y otras alteraciones de la motoneurona. Estos movimientos anormales responden al tratamiento con levodopa-carvidopa, sobre todo en pacientes con compromiso respiratorio. Las benzodiacepinas como el clonazepam también son útiles para controlar desórdenes del sueño no respiratorios. Sin embargo estas drogas pueden causar depresión respiratoria por lo que deben usarse con cautela en los pacientes que aún no necesitan asistencia ventilatoria. Los antihistamínicos como la difenhidramina son útiles porque evitan los calambres y son seguros con los ancianos. Disfunción Respiratoria La debilidad progresiva de los músculos respiratorios es un sello de la ELA. Todos los pacientes requerirán tratamiento tarde o temprano, por su disfunción respiratoria. Es más, las complicaciones respiratorias son la causa más importante de morbi-lidad y la falla respiratoria es la causa más común de muerte. Si bien los signos de debilidad de los músculos respiratorios y la función pulmonar no son frecuentes en los estadios tempranos, pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución. La disnea y la falla respiratoria pueden ser los síntomas de comienzo. Por lo tanto, el médico debe explicar y discutir con el paciente las complicaciones respiratorias y la forma de manejo de éstas desde el comienzo de la enfermedad. Tanto el médico como el paciente deben estar alertas a los signos de deterioro de la función de los músculos respiratorios, tales como disnea (particularmente acostado), frases entrecortadas, voz más baja, taquipnea, uso de los músculos accesorios de la respiración y la tos y el estornudo más débiles. Síntomas relacionados como la hipercapnia, tales como cefalea matinal, alteraciones del sueño y excesiva somnolencia durante el día, podrían ser síntomas insidiosos de comienzo. Como la única manifestación de la desaturación nocturna podría ser el despertar frecuente y un sueño no confortable al acostarse, se debe sospechar insuficiencia respiratoria en aquellos pacientes que aparecen exhaustos o se quejan de mal sueño, aún sin alteraciones obvias de la mecánica. Los objetivos del tratamiento de pacientes con ELA son evitar las complicaciones respiratorias y apoyar la función ventilatoria tanto como sea posible. El plan de manejo debe incluir lo siguiente: evitar factores que deterioren la función respiratoria (fumar, infecciones, malnutrición); usar medidas que mejoren la fuerza de los músculos respiratorios (ejercicios, medicación); indicación en tiempo y forma de medidas de apoyo ventilatorio (por ejemplo: dispositivos no invasivos, traqueostomía y ventilación mecánica). La educación del paciente y la familia sientan las bases de un cuidado pulmonar óptimo. La fisiopatología, los factores ambientales que contribuyen al desarrollo de las complicaciones respiratorias deben ser explicados y deben discutirse sobre la marcha las implicaciones clínicas, físicas, emocionales y financieras de la función respiratoria que se deteriora. La participación activa del paciente y la familia en las decisiones importantes del tratamiento deben ser estimuladas. La sobrecarga de la función respiratoria causada por factores tales como fumar, infección, aspiración y congestión pueden ser disminuidas o evitadas por una variedad de intervenciones. Como las infeccio-nes alteran la función, la vacuna antineumocóccica se administrará temprano en el tratamiento y la antigripal todos los años. El tratamiento agresivo es imperativo en infecciones del tracto respiratorio. Los pacientes deben ser instruidos en la práctica de una "toilette pulmonar" meticulosa y en el uso de técnicas para evitar la aspiración y para limpiar las secreciones. Entre estas medidas se encuentran los aspiradores, elevación de la cabeza en la cama, drenaje postural y tos asistida y respiración profunda. También pueden ser útiles los mucolíticos tales como el guaifenesín (Robitussin). La atención de la deglución también es importante, como ya hemos visto antes (textura del alimento, técnicas para tragar, GEP, etc.). Tanto pacientes como médicos deben estar alertas a la aparición de clínica vinculada a la disfunción respiratoria y los signos vitales, y la función pulmonar debe ser monitoreada regularmente, en lo posible en cada visita. La CVF se acepta como la mejor manera de medir la función respiratoria. Si bien la gasometría arterial indica hipoxia e hipercapnia, suele desarrollarse tardíamente. El compromiso respiratorio se desarrolla bastante rápido en los estadios finales, y se caracteriza por un descenso agudo de la CVF en los 6 meses anteriores a la muerte. Una CVF menor del 50% del valor predictivo indica una falla respiratoria inminente. A medida que la enfermedad progresa, los músculos empiezan a perder fuerza y resistencia y el trabajo normal de respirar comienza a alcanzar un umbral crítico, que vez excedido, aún la respiración normal conduce a fatiga y falla ventilatoria. Una estrategia para mejorar la fuerza de los músculos respiratorios es a través de ejercicios de resistencia inspiratoria. Ejercicios de respiración profunda hechos en casa se pueden repetir frecuentemente y se pueden incentivar con una espirometría. Sin embargo, antes de recomendar entrenamiento de resistencia inspiratoria, el médico debe considerar la posibilidad de que el mismo ejercicio pueda inducir falla respiratoria en algunos pacientes. El entrenamiento para mejorar la fuerza y resistencia muscular puede ser efectivo solo cuando el paciente tiene una cantidad suficiente de Unidades Motoras intactas (neuronas motoras y fibras musculares asociadas). Existe evidencia de que el uso en dosis bajas de teofilina, asociado al entrenamiento de resistencia inspiratoria, puede ser beneficioso, por lo menos en el corto plazo, aunque a largo plazo quizá no valga el esfuerzo. Otra estrategia cuando el paciente comienza a experimentar fatiga respiratoria, es el descanso intermitente de los músculos respiratorios, logrado por el uso de varios artefactos de asistencia ventilatoria no invasiva, como Presión de Vías Aéreas Positiva Continua, Presión de Respiración Positiva Inter-mitente, Presión de Vías Aéreas Positiva Bimodal y Presión de Ventilación Negativa (coraza pulmonar o pulmotor). Para proveer alivio a los síntomas de la disnea, esta estrategia lleva a una mejora en el sueño, apetito, cefalea matinal y provee una sensación de bienestar. Se usan más que los ejercicios de resistencia inspiratoria. La aceptación de la traqueostomía y la ventilación mecánica es una importante decisión que todos los pacientes y sus familiares deben enfrentar hacia el final de la enfermedad. Destetar al paciente de la ventilación mecánica es a menudo imposible, por lo que es crucial que ellos puedan comprender todas sus implicaciones, preferiblemente antes de que se vean obligados a la opción. Un estudio reciente de Young demuestra que los pacientes con ELA creen que ellos solos deben tomar la decisión basados en consideraciones tales como su deseo de vivir, calidad de vida y el deterioro emocional y financiero que la enfermedad puede ocasionar a su familia. Si la traqueostomía y la ventilación mecánica son demoradas o rechazadas, el uso de la ayuda ventilatoria no invasiva puede facilitar y simplificar el manejo en la casa, reduce costos y permite al paciente experimentar una forma limitada de soporte ventilatorio mientras se decide sobre la ventilación invasiva. Si bien el apoyo ventilatorio casero puede ser menos costoso que la ventilación mecánica continua, posee una carga física, emocional y financiera importante para la familia. Otro estudio demostró que el costo anual promedio para la ventilación casera superaba los U$S150.000.- Dada la complejidad del manejo respiratorio de los pacientes con ELA el cuidado óptimo requiere un trabajo de equipo. El neurólogo que se ocupa del cuidado principal debe requerir la asistencia de un neumonólogo y de otros profe-sionales para coordinar todos los monitoreos e intervenciones requeridas en un plan de manejo respiratorio. Actividades de la vida diaria Algunas modificaciones en el hogar podrían facilitar al paciente la realización de alguna de las actividades de la vida diaria. El baño es un problema para estos pacientes porque les es dificultoso movilizarse dentro de la ducha. Instalar barras para que el paciente pueda asirse, colocar un asiento apropiado y proveer un duchador puede ser de mucha ayuda. El inodoro puede ser elevado con un suplemento. Otro problema habitual es vestirse, que puede resolverse reempla-zando la indumentaria, usando ropa más suelta, con elásticos, calzado ajustable con velcro, etc. Otra situación conflictiva es la alimentación; utensilios con mangos ampliados, más fáciles de asir, artefactos para alcanzar cosas que están elevadas, objetos que se caen. Los pacientes con problemas deglutorios se beneficiarán con formas alternativas en la preparación de la comida: hacer puré de todos los alimentos. Además requerirán asistencia para realizar las tareas del hogar: compras, cocina, lavado. Deambulación Algunos de los síntomas de la ELA se vinculan a cambios en la función de los miembros, sobre todo los inferiores, lo que ocasiona trastornos en la marcha, tales como arrastrar los pies, steppage, tropiezos frecuentes y caídas. Además, se torna dificultoso levantarse de la silla o subir escaleras. Las ortesis livianas termoplásticas brindan soporte mecánico al tobillo, mejorando la marcha. No debe dilatarse la oferta de estos aparatos, porque brindan seguridad e independencia. Avanzado el proceso, se usará bastón, andador y, por último, silla de ruedas. Tratamiento específico de la enfermedad Opciones Terapéuticas En la actualidad sólo una droga (Riluzole) ha probado ser eficaz para el tratamiento de la ELA, pero gran cantidad de promisorios nuevos agentes han mostrado resultados positivos tanto en ensayos clínicos como en investigaciones preclínicas. Además, algunas propuestas terapéuticas nuevas parecen promisorias, por ejemplo: terapias combinadas, administración intratecal de agentes terapéuticos. Tratamientos probados Riluzole. Si bien el mecanismo de acción exacto del Riluzole en el tratamiento de la ELA es desconocido, la droga tiene por lo menos 3 propiedades que pueden contribuir a su eficacia. Éstas incluyen: 1º) La inhibición del glutamato, 2º) inhibición de N-metil-D-Aspartato (NMDA) y eventos Na+/K+ dependientes del SNC y 3º) estabilización del estado inactivo de los canales de Na+ voltaje dependiente. Además, el Riluzole ha demostrado tener efectos neuroprotectivos en varios modelos in vitro como in vivo. La eficacia del tratamiento con Riluzole ha sido evaluada en 2 ensayos clínicos estratificados y randomizados controlados por placebo. Los pacientes elegidos tenían entre 18 y 75 años con ELA clínicamente probable o definida, de acuerdo con los criterios de diagnóstico de El Escorial World Federation of Neurology. Los síntomas de debilidad tuvieron hasta 5 años de duración y la Capacidad Vital Forzada (CVF) fue de más del 60% de lo esperado. Al comienzo los pacientes fueron separados de acuerdo al sitio de aparición de la enfermedad (en los miembros o bulbar). Ambos ensayos concluyeron con la necesidad de traqueostomía o con la muerte por cualquier causa. También se hicieron mediciones de la fuerza muscular, estado funcional y función respiratoria. El estudio inicial comparó 100 mg/d de Riluzole y el placebo en 155 pacientes. 77 pacientes recibieron Riluzole y 78 placebo durante 12 meses, después de los cuales los pacientes del grupo placebo fueron pasados a Riluzole y continuaron siendo evaluados. Después de 12 meses el índice de sobrevida era significativamente más alto en el Grupo de Riluzole (74%) que en el grupo placebo (58%) (p = 0,014). Luego de 21 meses, la diferencia era menor, pero aún significativa a favor del Riluzole (49% vs. 37%) (p = 0,046). En general, la mortalidad descendió un 38,6% a los 12 meses y un 19,4% a los 21 meses en aquellos que recibieron Riluzole. La sobrevida media fue de 532 días en el grupo Riluzole y de 449 días en el grupo placebo. En cuanto a las mediciones secundarias, sólo los exámenes de fuerza muscular mostraron un índice de deterioro más lento en los pacientes tratados con Riluzole (p=0,028); aquellos que recibieron Riluzole experimentaron una reducción del 33,4% del índice de deterioro de la función muscular a los 12 meses. El efecto del tratamiento fue mayor en los 32 pacientes con enfermedad bulbar que entre los 123 pacientes con enfermedad periférica. No existe una explicación obvia para esta diferencia de efecto en el tratamiento, porque nunca antes se había postulado que estos 2 lugares de aparición fueran formas distintas de la enfermedad. Asimismo, para confirmar los resultados de este ensayo se diseñó un estudio multicéntrico más grande, para tratar de responder algunas de las incógnitas planteadas en el estudio inicial. El 2º ensayo fue un estudio multicéntrico, doble ciego, con rango de dosis, que incluyó a 959 pacientes, randomizados para recibir placebo o Riluzole en dosis de 50, 100 ó 200 mg/d durante 18 meses. El estudio confirmó el efecto beneficioso del Riluzole en la sobrevida. Al 6º mes la diferencia en las curvas de sobrevida Kaplan-Meier comenzó a favorecer al Riluzole. A los 9, 12 y 15 meses las diferencias eran significativas, con una tendencia de las curvas a juntarse al final del estudio. A los 12 meses el riesgo de traqueotomía o muerte se redujo un 24%, 34% y 31% respectivamente, en pacientes que recibían Riluzole 50, 100 y 200 mg/d. Sin embargo, las diferencias fueron estadísticamente significativas en los grupos de 100 mg/d (p=0,019) y 200 mg/d (p=0,021). A los 18 meses la reducción del riesgo en estos grupos fue de 15%, 21% y 21% respectivamente. Después de un ajuste para factores pronósticos (modelo de Cox), hubo un efecto significativo global de la droga (p=0,0001) a los 12 y 18 meses. La sobrevida fue mayor con cada dosis de Riluzole que con placebo (luego de un ajuste para reducciones de riesgo a los 18 meses de 24%, 35% y 39% para 50, 100 y 200 mg/d respectivamente). También hubo una tendencia significativa al aumento de la sobrevida con el aumento de la dosis a los 12 y 18 meses. Notablemente, este estudio no mostró diferencias significativas entre los grupos con diferente sitio de aparición. Es interesante ver que en este 2º estudio no se observó ningún efecto significativo en las variables que medían funcionalidad (fuerza muscular, score periférico o bulbar). No es claro porque el efecto beneficioso sobre la sobrevida no se acompaña de una mejora documentable en las mediciones funcionales. Una alternativa sería que la falta de efecto podría relacionarse con la falta de estandarización y precisión de estas medidas. Los efectos adversos más comunes reportados del Riluzole por ambos estudios fueron astenia y náuseas. Astenia, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos y parestesias periorales ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Riluzole que en aquellos que recibieron placebo. La frecuencia de estos efectos adversos tendió a relacionarse con la dosis. Mareos, diarrea y anorexia fueron más comunes con 200 mg/d. Nuestra experiencia sugiere que muchos de los efectos adversos gastrointestinales pueden minimizarse con la titulación de la droga. La causa del incremento de la astenia en los pacientes con Riluzole no es clara, aunque puede estar relacionada a la reducción del glutamato sináptico y la subsiguiente reducción de la actividad postsináptica. También se ha informado aumento de la sedación en voluntarios sanos después de una sola dosis de 50 a 200 mg. oral. El tratamiento con Riluzole también se ha relacionado con un aumento de la GPT sérica en un grupo pequeño de pacientes. La frecuencia de pacientes con aumento de la GPT de hasta 5 veces el límite superior normal (llevando a una suspensión del tratamiento) fue de 1,3%, 3,8% y 3,3% en dosis de 50, 100 y 200 mg/d respectivamente. En comparación, 2,1% de los pacientes del grupo placebo aumentaron su GPT. Sin embargo, el efecto del riluzole sobre la GPT es pasajero y leve. Se recomienda monitorear la función hepática una vez por mes durante los primeros 3 meses y luego cada 3 meses. Tratamientos en investigación Factor de crecimiento tipo insulina 1 (FCI 1) Es un polipéptido natural que media la actividad de la hormona de crecimiento. Tiene también similitud estructural con la proinsulina y acciones similares a la insulina. Los receptores para FCI 1 se encontraron en las motoneuronas, músculos y el SNC, y hay por lo menos 6 proteínas acopladas al FCI 1 que regulan el acople al receptor y la actividad. El FCI 1 induce el crecimiento de nervios periféricos in vitro, mejora la sobrevida de motoneuronas medulares en sistemas experimentales de muerte neuronal e incrementa la regeneración neuronal en modelos animales. El FCI 1 recombinante (FCI1-rh) ha sido evaluado en el tratamiento de ELA en 2 grandes estudios: los grupos de estudio norteamericano y europeo de FCI 1. En el ensayo americano, 266 pacientes fueron randomizados para recibir FCI 1-rh en dosis de 0,05 o 0,10 mg/k/d o placebo, por vía SC, durante 9 meses. La 1era medición arrojó un cambio en score total en la escala APPEL de ELA. Esta escala mide 5 componentes: función bulbar, función respiratoria, fuerza muscular y función muscular de brazos y de piernas. La calidad de vida fue evaluada con el Sickness Impact Profile (SIP) (Perfil de Impacto de la Enfermedad), que es un cuestionario telefónico a cargo de entrevistadores independientes entrenados. En este ensayo, FCI 1-rh produjo un efecto beneficioso relacionado con la dosis. Pacientes que recibieron 0,10 mg/k/d (dosis alta) tuvieron un deterioro menor significativo en todos los scores APPEL comparados con el grupo placebo. Los efectos más consistentes fueron observados en la función bulbar, fuerza muscular y la función muscular del brazo. También hubo efecto beneficioso dependiente de la dosis en el SIP, que indica una disminución en el deterioro de la calidad de vida. Si bien la sobrevida no fue un resultado primario, un análisis de todos los pacientes basado en la randomi-zación demostró una diferencia significativa de la sobrevida. Hubo una diferencia de 164 días en la sobrevida media entre el grupo 0,010 mg/k/d y el grupo placebo. Sin embargo, igual que con Riluzole, las curvas de sobrevida tendieron a juntarse al final del estudio. Hubo buena tolerancia a la droga. Los efectos adversos más comunes fueron: dolor en el sitio de aplicación (70% de los pacientes), hirsutismo y dolor articular. En el ensayo europeo (n = 150), se confirmaron en general los resultados positivos del ensayo americano, con una declinación funcional enlentecida. Sin embargo, las mejoras fueron menores que en el ensayo americano, y los resultados no fueron tan convincentes. Continúa la investigación al respecto. Factor Neurotrófico Cerebral (FNC) Este factor aumenta la sobrevida de las motoneuronas después de axotomía y puede salvar de la muerte celular a motoneuronas en desarrollo fomentando un crecimiento adicional. Se ha mostrado promisorio en modelos experimentales de lesiones nerviosas o de muerte neuronal. En un ensayo fase I/II de aumento de dosis, 283 pacientes recibieron metionil FNC recombinante humano, de 10 a 300 microgramos/k/d por vía subcutánea vs placebo durante 6 meses. La droga se asoció con una disminución en el deterioro de la función pulmonar (como una medida del porcentaje esperado de la CVF), comparado con el placebo (p< 0,05) ; sin embargo, la curva de dosis respuesta tenía forma de U, con dosis intermedias que mostraban más eficacia que con dosis bajas o altas. Los pacientes tratados con metionil FNC mostraron un deterioro más lento en la marcha que los tratados con placebo (p< 0,05). También hubo una tendencia no estadística significativa hacia la prolongación de la sobrevida, después de 9 meses de terapia (p= 0,0834). Fue segura y bien tolerada; las reacciones adversas fueron dolor en el sitio de la inyección y aumento de la necesidad de orinar. Un ensayo multicéntrico fase 3 mayor, para evaluar la droga en 1200 pacientes fue realizado hace poco. Desafortunadamente no se encontró ningún beneficio. Gabapentín Es un análogo del GABA, aunque parece que la droga no tiene actividad GABA mimética directa. Ha sido aprobada como tratamiento adyuvante en epilepsia refractaria a otros anticonvulsivantes. Se cree que el Gabapentín bloquea la síntesis del glutamato a través de la inhibición de la aminotransferasa. En un modelo animal de la enfermedad (ratón), esta droga, al igual que el Riluzole, prolongó la sobrevida, pero no tuvo efecto sobre la aparición y la progresión del mal. Un ensayo randomizado, doble ciego, controlado por placebo, con gabapentín se realizó en 152 pacientes con ELA. Recibieron Gabapentín 800 mg o placebo durante 6 meses. La droga demostró una tendencia no significativa (p= 0,057) a disminuir la declinación de la fuerza muscular del brazo, comparado con el placebo. No produjo efectos beneficiosos sobre la declinación de la CVF. Se han planeado nuevos estudios. Otros Tratamientos Potenciales El stress oxidativo puede ser importante en el comienzo de la ELA. En un modelo animal transgénico de la enfermedad, la vitamina E demoró significativamente el comienzo de la enfermedad, a pesar de que no tuvo efecto en la sobrevida. A la fecha no hay datos concernientes a la eficacia de la vitamina E en la ELA, a pesar de que muchos pacientes están tomando este agente. El factor neurotrófico glial-derivado (FNDG) es un factor de crecimiento que ha mostrado apoyar la sobrevivencia de las motoneuronas en desarrollo y adultas, tanto in vivo como in vitro. Ensayos clínicos usando FNDG en el tratamiento del mal de Parkinson están llevándose a cabo y recién comienzan en la ELA. Otros factores de crecimiento podrían tener alguna actividad potencial en el tratamiento de la ELA, aunque esta información se halla en estado preliminar. Estos factores incluyen: neurotrofina-3 y 4, Axoquina y cardiotropina. Otros antagonistas del glutamato también están en etapa de desarrollo. Se ha demostrado que inhibidores de la proteasa tales como la nexin-I proteasa y la alfa 1 antiquimotripsina previenen la muerte cerebral. Futuros Cursos de Acción En general se cree que el uso de combinaciones de drogas se convertirá en una práctica habitual y aceptada en el tratamiento de la ELA. Esta modalidad se usa de regla en otras áreas terapéuticas, como la oncología y la infectología. Se puede anticipar que la combinación de agentes producirá sumatoria de acti-vidad e incluso, sinergismo. Efectivamente, la combinación de factores neurotróficos ha demostrado efecto sinergístico en cultivos de tejidos y en modelos animales. Sin embargo, el tipo más apropiado de terapia combinada es aún desconocido. Los trata-mientos podrían incluir combinaciones de drogas de diferentes categorías, tales como un antagonista del glutamato + un factor neurotrófico, o combinaciones de la misma categoría terapéutica, tales como 2 factores neurotróficos. Como el Riluzole es la única droga aprobada para el tratamiento de la ELA, los ensayos de combinación en el futuro cercano tendrán que incluirlo como la terapia standard a la que se le sumarán las otras drogas. De hecho, pronto estarán disponibles algunas informaciones acerca de la terapia combinada de Riluzole. Se están desarrollando nuevos métodos de liberación de drogas para la administración de agentes directamente dentro del LCR para el tratamiento de la ELA (particularmente los factores neurotróficos). Estos métodos incluyen el uso de una bomba intratecal implantable y el uso de células xenogénicas encapsuladas genéticamente modificadas. La administración de drogas directamente en el SNC presenta varias ventajas, que incluyen una mejor aceptación de la terapéutica por parte del paciente, una disminución de la toxicidad sistémica, niveles estables de droga en el LCR y menores dosis de droga. Esta modalidad podría ser útil para agentes tales como el FCI 1 que requieren una administración 2 veces al día. Conclusiones Recientemente ha habido un aumento en la investigación de la fisiopatología de la ELA sin precedentes. Estudios futuros podrán dilucidar más sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad. Existen ahora varios mecanismos patogénicos potenciales que proveen líneas de investigación para el desarrollo de nuevas drogas. Los resultados positivos en los ensayos clínicos que evaluaban el Riluzole avalan la teoría de la excitotoxicidad como un mecanismo fisiopatológico en la ELA. Los resultados de los estudios con FCI 1 son alentadores. Como la ELA es una enfermedad multifactorial es hora de que rápidamente se exploren terapéuticas combinadas. En conclusión, ha habido avances significativos en la comprensión de la patogenia y el tratamiento de la ELA. El Riluzole es el primer agente que ha demostrado mejorar la sobrevida de los pacientes y existen otros agentes promisorios. BIBLIOGRAFIA 1.Brooks BR: Clinical Evaluation of ALS Drugs. Neurology 1997; 48 (Suppl 4): 23. |
