Resumen
La
procalcitonina (PCT) es una prohormona de la calcitonina que solamente
aumenta su concentraci�n
en
plasma en infecciones bacterianas agudas y mic�ticas severas. Este nivel
de concentraci�n se
relaciona
con la reacci�n sist�mica de la respuesta inflamatoria, la extensi�n
anat�mica de los tejidos
comprometidos
y podr�a ser un buen par�metro de evoluci�n de la enfermedad. El
Objetivo de este
trabajo
es valorar la utilidad de la PCT como predictor de evoluci�n en pacientes
con diagn�stico
de
sepsis y comparar el comportamiento de la PCT y la prote�na C reactiva (PCR)
durante la evoluci�n del
cuadro s�ptico.
Efectuamos
un estudio prospectivo con 32 pacientes internados en el Servicio de Cl�nica
M�dica con
diagn�stico
de sepsis. Consideramos el dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma
completo a
las 0 y
las 36 hs, realizamos cultivos seg�n el foco infeccioso en 31
oportunidades iniciando
tratamiento
antibi�tico emp�rico en todos los pacientes.
Encontramos
que la PCT es un muy buen marcador de evoluci�n y de rescate de g�rmenes
en pacientes
s�pticos,
no sucediendo lo mismo con la PCR, que es altamente sensible pero poco
espec�fica.
Coincidimos
con Redl y col. en que el futuro de los marcadores de la sepsis est� en
los m�todos r�pidos
que
pueden realizarse en laboratorios sin equipamiento sofisticado.
Summary
Procalcitonin
(PTC) is the prohormone of calcitonin, a sensitive, specific indicator of
the
systemic
inflammatory response, resulting from bacterial or mycotic infection. The
level of
concentration
of PCT is related both to the systemic reaction of the inflammatory
response and
to
the anatomical extension of the tissues involved. The objectives are to
asses the relevance of the
PCT
dosage in the prediction of evolution in patients with diagnosis of sepsis
in an Internal
Medicine
Ward, on admission (0hrs) and at 36 hrs, besides to compare the behavior
of PCT and CRP
during
the evolution of a sepsis pattern, and determinate whether the PCT is
related to the
isolation
of germs in culture. We conducted a prospective study of 32 patients in an
Internal
Medicine
Ward with sepsis diagnosis. The PCT was found to be a very good marker of
evolution
in septic patients and those who might have positive cultures. On the
another hand CRP
does
not seem to predict positive cultures or evolution of the disease.
Palabras
clave: Procalcitonina, Sepsis
Introducci�n
La
respuesta inflamatoria frente a la infecci�n es un mecanismo de defensa,
con varias etapas diferentes
y
potencialmente relevantes, que van desde el momento en que las c�lulas
inmunitarias
reconocen
la infecci�n hasta que se produce la reparaci�n de la injuria inicial.
La respuesta
inflamatoria
involucra al menos la interacci�n de mediadores solubles, c�lulas
inflamatorias y
componentes
plasm�ticos. Esta respuesta es usualmente limitada, y sus consecuencias
son
fundamentalmente
locales. Definimos sepsis seg�n los criterios del Consensus Conference
Committee,
como la
evidencia cl�nica de infecci�n m�s la presencia de una respuesta sist�mica
secundaria
llamada
S�ndrome de Respuesta Inflamatoria Sist�mica (SIRS), que se manifiesta
por dos o m�s de
las
siguientes condiciones: temperatura (T�) > 38�C � < 36�C,
frecuencia card�aca (FC) > 90 latidos por
minuto
(l/m), frecuencia respiratoria (FR) > 20 respiraciones por minuto (r/m)
o PaCO2 < 32
mmHg, gl�bulos
blancos (GB) > 12.000 c/mm3 o < 4.000 c/mm3 o m�s de 10 % de formas
inmaduras.
Un
diagn�stico seguro precoz frente a un cuadro de sepsis es fundamental
para iniciar un tratamiento
adecuado.
El diagn�stico y seguimiento de la evoluci�n de la sepsis se realiza
habitualmente por
par�metros
cl�nicos como la T�, la tensi�n arterial (TA), el recuento de GB, de
plaquetas y
marcadores
bioqu�micos de inflamaci�n sist�mica como la PCR y m�s recientemente
la PCT.
La
PCT es la prohormona de la calcitonina, marcador sensible y espec�fico de
la respuesta
inflamatoria
sist�mica debida a infecci�n bacteriana o mic�tica, diferenci�ndose de
otros procesos
infecciosos
y de otros SIRS como en el que aparece en la pancreatitis aguda, el shock
cardiog�nico,
las enfermedades autoinmunes sist�micas en actividad, etc. En individuos
normales
la PCT es producida por las c�lulas C de la gl�ndula tiroides y es
metabolizada casi
totalmente
a calcitonina en dicha gl�ndula. En infecciones bacterianas severas, se
encuentra una
elevada
concentraci�n de PCT en plasma, sin cambios significativos en los niveles
de calcitonina.
Durante
la sepsis el incremento podr�a deberse a s�ntesis no tiroidea. Debemos
destacar
que
cuando la infecci�n est� confinada a un �nico
�rgano,
o cuando la infecci�n est� producida por virus el valor de PCT plasm�tica
no aumenta o lo
hace en
bajas concentraciones al igual que en enfermedades neopl�sicas,
autoinmunes, procesos
al�rgicos.
La
PCT tiene una vida media de 22 a 35 hs, con una concentraci�n s�rica m�s
estable que otras
mol�culas
lo que permite un procesamiento anal�tico apto para un laboratorio cl�nico.
Se
considera
como valor negativo menos de 0,5 ng/ml. Su determinaci�n ser�a un buen
par�metro de
evoluci�n,
permitiendo estimar el progreso de la enfermedad.
La
PCR es una prote�na de fase aguda, perteneciente a la familia de las
pentraxinas, marcador
sensible
de inflamaci�n, que en respuesta a infecciones bacterianas, trauma,
necrosis tisular y
otros
procesos inflamatorios puede aumentar de 10 a 100 veces su valor en menos
de 24 horas. Su
incremento
se debe a la estimulaci�n de la s�ntesis en el hepatocito bajo la
regulaci�n de las citocinas
como
interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF �). En sepsis,
la PCR
se eleva a niveles m�ximos y se mantiene aumentada por varios d�as, aun
despu�s de
finalizado
el proceso infeccioso.
Objetivos
1-
Valorar la utilidad del dosaje de PCT como predictor de evoluci�n en
pacientes con diagn�stico de sepsis internados en Cl�nica M�dica, al
ingreso (0hs) y a las 36hs.
2- Comparar el comportamiento de la PCT y de la PCR durante la evoluci�n
del cuadro s�ptico.
3- Determinar si el valor de la PCT se relaciona con n rescate de g�rmenes
en el cultivo.
Materiales
y m�todos
Efectuamos
un estudio prospectivo con 32 acientes internados en el Servicio de Cl�nica
M�dica con diagn�stico de sepsis (con 34 muestras pareadas ya que 2
hombres presentaron cuadro de
sepsis
en 2 oportunidades separados por m�s de 7 d�as); 10 mujeres y 22
hombres, con un promedio
de edad
de 48.84 a�os (rango 15-81); entre noviembre de 2002 y febrero de 2003.
Consideramos
el
dosaje de PCT, PCR, signos vitales y hemograma completo a las 0 y las 36
hs.
Realizamos cultivos seg�n el foco infeccioso en 31 oportunidades e
iniciamos tratamiento antibi�tico
emp�rico
en todos los pacientes.
Para
determinar los valores de referencia de PCT y PCR se procesaron los sueros
de 20 donantes de
sangre
sanos, obteni�ndose para la PCT valores negativos (menos de 0,5 ng/ml) en
todos los casos
y para
la PCR valores de 0.21 � 0.20 mg %. Los resultados fueron expresados como
promedio y
desv�o
est�ndar. Las comparaciones entre la hora 0 y 36 se realizaron con el
test de correlaci�n de
Pearson
y la prueba T para muestras pareadas, se consider� que hubo diferencias
significativas con
p<=
0.05. Se realiz� la prueba de Chi cuadrado para determinar el valor
predictivo positivo de la PCT y
PCR en
este grupo de pacientes. El an�lisis estad�stico fue procesado con
Statistix.
Determinaciones
de Laboratorio: hemograma realizado con el contador hematol�gico Cell-Dyn
1600�
(Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA). Los
cultivos fueron procesados por el
sistema
Bact Alert�, y las t�cnicas bacteriol�gicas habituales. La
procalcitonina se determin� por un
test
inmunocromatogr�fico BRAMS PCT - Q� (Brahms
Diagnostica, Berlin, Germany). El
test usa
un
anticuerpo monoclonal de rat�n anticatacalcina
conjugado
con oro coloidal (trazador) y un anticuerpo policlonal de oveja anti-calcitonina
(fase s�lida).
Con concentraciones mayores o iguales a 0.5 ng/ml se observa una banda
roja. La
prote�na
C reactiva fue cuantificada por un enzimoinmunoensayo con revelado
quimioluminiscente
en
autoanalizador IMMULITE� (DPC, Los Angeles, CA, USA) con reactivos
EURO/DPC�
(Glyn Rhonwy, United Kingdom). El
protocolo fue aprobado por el Comit� de
Docencia
e Investigaci�n y de �tica de la Instituci�n.
Resultados
Se
consider� evoluci�n favorable cuando el paciente no requiri� cuidados
intensivos luego de 48
hs de
diagnosticado el cuadro s�ptico. No se obtuvieron diferencias
significativas entre las
poblaciones
en hora 0 y hora 36 para la PCT, PCR, TA, GB, plaquetas, FC y FR. S�lo se
constat�
diferencia
significativa en la temperatura corporal observ�ndose una reducci�n de
la misma a las 24
hs de la
internaci�n con p= 0.0002 (37,9�C +/- 1.0 vs 36.8�C +/- 0.8). (Tabla1)
Se realizaron cultivos en 31 de las 34 muestras estudiadas, con 11
resultados positivos (35.5 %).
El
foco infeccioso m�s frecuente fue el pulmonar con el 37 % . (Ver gr�fico
1) La PCR, TA, GB, plaquetas, FC, y FR no mostraron tener valor predictor
de cultivos positivos, analizados a la hora 0. Mientras que el
promedio
de los valores de PCT al ingreso fue mayor en los que se hall�
aislamiento bacteriano
que en
aquellos donde no se rescat� germen (3.50 ng/ml +/- 4.88 vs 0.57 ng/ml
+/- 0.78) con una p <
0.0001.
El valor de PCT a las 36 horas de internaci�n, no tuvo diferencias
significativas entre pacientes con cultivos positivos y negativos. Pero
cuando fue negativa al ingreso los pacientes presentaron buena evoluci�n
(p= 0.0019). (Ver Tabla 2)
Los
pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivaci�n a Unidad
de Cuidados Intensivos.
Discusi�n
El
hallazgo m�s relevante de este estudio es que la concentraci�n plasm�tica
de PCT determinada por
un m�todo
inmunocromatogr�fico semicuantitativo result� ser un excelente marcador
de la evoluci�n
de
pacientes con sepsis, comparado con otros como la determinaci�n de los
niveles plasm�ticos
de PCR,
TA, GB, plaquetas, T�, FC y FR. Diferentes trabajos han comparado los
niveles
plasm�ticos
de PCT con el recuento de blancos, la curva t�rmica, el escore APACHE II,
la escala
MODS y
la concentraci�n plasm�tica de PCR, pero en todos estos estudios se
utiliz� el m�todo
cuantitativo
luminom�trico (LUMItest PCT, BRAHMS Diagnostica, Berlin Germany).
Nuestros
resultados sugieren que el m�todo inmunocromatogr�fico semicuantitativo,
es igualmente
�til
como marcador de evoluci�n en la sepsis y ofrece adem�s ventajas pr�cticas.
Un
marcador ideal de infecci�n debe ser altamente sensible y muy espec�fico,
que permita correlacionar
con la
severidad de la infecci�n y ayudar a evaluar la eficacia de las medidas
terap�uticas. Este
m�todo
semicuantitativo puede realizarse r�pidamente, no requiere equipamiento
sofisticado
ni
metodolog�a de alta complejidad y permite identificar pacientes de alto
riesgo. Es de gran
importancia
sobre todo en lo que se refiere a la evaluaci�n de la terap�utica antibi�tica,
ya que el
resultado
de los cultivos y antibiogramas generalmente se obtienen al tercer d�a de
la
sospecha
de sepsis.
Se
ha planteado que los marcadores t�picos de inflamaci�n sist�mica como
fiebre, leucocitosis,
PCR e
inclusive los niveles plasm�ticos de citocinas proinflamatorias (ej.
IL-6) son
inespec�ficos,
aumentan en los procesos infecciosos y no infecciosos y no parecen tener
valor
predictivo. El recuento de c�lulas sangu�neas es ampliamente utilizado
en el control diario de los
pacientes
internados. La presencia de leucocitosis o leucopenia es com�n en los
pacientes s�pticos y la
desviaci�n
del recuento normal de gl�bulos blancos es uno de los cuatro criterios
diagn�sticos
de SIRS,
sin embargo en muchos pacientes s�pticos el recuento leucocitario no se
modifica, lo
que
puede explicar la baja sensibilidad del recuento como marcador. En nuestro
estudio, no se
observaron
diferencias significativas en el recuento de GB entre los pacientes con
buena y mala
evoluci�n
ni como indicador de cultivo positivo.
La
concentraci�n plasm�tica de PCR aumenta precozmente como consecuencia de
la respuesta
inflamatoria
sist�mica y permanece elevada, no detect�ndose diferencias entre
pacientes con buena
o mala evoluci�n. Estos hallazgos fueron corroborados en nuestro estudio.
La
respuesta
febril
es un mecanismo cr�tico en la defensa del hu�sped ante la agresi�n
microbiana. La presencia
de
fiebre, la patente de la fiebre y la relaci�n pulso temperatura tienen
importantes implicancias
diagn�sticas.
En muchos casos puede servir para evaluar la eficacia terap�utica y la
respuesta a la
antibioticoterapia.
Pero en relaci�n con el pron�stico, nuestro estudio muestra que el valor
inicial
no es marcador de mejor o peor evoluci�n.
No
conocemos con claridad la funci�n de la PCT. Parece estar m�s
relacionada con la presencia del
est�mulo
bacteriano disminuyendo r�pidamente cuando �ste desaparece. La presencia
de valores
altos en
sangre se correlacionan con mala evoluci�n y mayor gravedad del cuadro.
En nuestro
estudio
los pacientes con valores mayores a 10 ng/ml requirieron derivaci�n a
Unidad de
Cuidados
Intensivos.
Conclusi�n
La
determinaci�n de PCT por el m�todo inmunocromatogr�fico
semicuantitativo, es un
muy buen
marcador de evoluci�n en pacientes s�pticos. Un valor negativo de PCT
detecta a
aquellos
con evoluci�n favorable y un valor superior a 0.5 ng/ml al ingreso
permite identificar a
los de
mayor riesgo, asociado al rescate de cultivo positivo. Cuando los valores
de PCT se encuentran
muy
elevados la evoluci�n de los pacientes es desfavorable requiriendo
Cuidados Intensivos. Por
el
contrario la PCR no mostr� ser predictora de cultivo positivo ni de
evoluci�n de la enfermedad
por ser
altamente sensible pero poco espec�fica.
La
PCT resulta un marcador de sepsis de determinaci�n r�pida y al alcance
de laboratorios
sin equipamiento sofisticado.
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