Revista de la Sociedad de Medicina Interna
          de Buenos Aires

          Efectos de las estatinas en el hueso
 Dra. Paula Ant�nez


Abstract

Osteoporosis and other diseases of bone loss are a major public health problem. In the last three years, many articles suggest that using hydroxy-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors (statins) is associated with increased bone mineral density (BMD) and a reduced risk of fracture. The stimulus for these case-control studies came from reports that the statins have unexpected effects on bone, increasing bone formation in rodents, and from the finding that bisphosphonates reduce bone resorption by inhibiting mevalonate synthesis. The effect is associated with an increased expression of the bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) gene in bone cells. But results of clinical studies are contradictory. According to some reports oral statins increased bone mineral density and more than halved the risk of fracturing several bones, while according to others the drugs did not either significantly affect the fracturing risk nor bone mineral density. Controversies might be the result of the use different kind of statins or different doses. Studies also differ in recruitment criteria,
definition of statin exposure, and outcome assessment. The only prospective study does not support the hypothesis that statins have a significant effect
on risk of fracture. However, this study was not done on an osteoporotic population. Measurements of parameters of bone remodeling have been contradictory too. To be able to answer these doubts, it will be necessary to carry out a controlled trial using statins that are less liver-oriented and thus better for assessing the optimal doses. Statins should not be used to prevent osteoporosis until there is evidence for their efficacy based on randomized controlled trials.



Resumen

La osteoporosis y otras enfermedades con p�rdida �sea son un importante problema para la salud p�blica. En los �ltimos tres a�os, muchos art�culos sugieren que el uso de inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa (statins) se asocia con un aumento de la densidad mineral �sea (DMO) y una reducci�n del riesgo de fractura. La idea de realizar estos estudios caso-control se origin� en reportes que mostraron que las estatinas tienen un inesperado efecto sobre el hueso, aumentando la formaci�n en roedores, y en el descubrimiento de que los bifosfonatos reducen la resorci�n �sea inhibiendo la s�ntesis de mevalonato. Este efecto est� asociado a un aumento de la expresi�n del gen de la prote�na morfogen�tica �sea-2 (BMP-2) en c�lulas �seas. Pero los resultados de los estudios cl�nicos son contradictorios. De acuerdo a algunos trabajos, las estatinas por v�a oral incrementan la DMO y reducen a m�s de la mitad el riesgo de fractura en varios huesos. En otros, estas drogas no modificaron el riesgo de fractura ni la DMO. Las controversias podr�an deberse al uso de diferentes clases de estatinas o de diferentes dosis. Los estudios tambi�n difieren en los criterios de reclutamiento, definici�n de uso de estatinas, y objetivo evaluado. El �nico estudio prospectivo disponible no avala la hip�tesis de que las estatinas reduzcan significativamente el riesgo de fractura. Sin embargo, este estudio no eval�a una poblaci�n osteopor�tica. La medici�n de marcadores de remodelaci�n �sea tambi�n arroj� resultados contradictorios. Para poder responder a estas dudas, ser�a necesario realizar ensayos controlados usando estatinas que act�en menos en h�gado para mejor evaluaci�n de las dosis �ptimas. Las estatinas no deber�an usarse para prevenir la osteoporosis hasta que exista evidencia de su eficacia basada en estudios controlados.

INTRODUCCI�N

Las estatinas son los hipolipemiantes m�s empleados en la actualidad; en Argentina se utilizan aproximadamente 225.000 unidades mensuales. Adem�s de su efecto probado en estudios epidemiol�gicos de reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con dislipemia, recientemente se las ha vinculado con un efecto protector de fracturas osteopor�ticas. Se les atribuye adem�s efectos antiproli-ferativos o inmunomoduladores (prevenci�n de injuria glomerular en enfermedades renales, efecto antineopl�sico en enfermedades malignas como la leucemia, prevenci�n de rechazo de transplantes (1)).
En lo relativo a la disminuci�n del riesgo de osteoporosis, �sta se ha observado en algunos estudios epidemiol�gicos transversales pero no en todos. No existen a�n estudios prospectivos realizados en tal sentido, pero los que se han desprendido de los realizados con objetivos cardiol�gicos no lo han confirmado. Por otro lado existe evidencia experimental de potenciales efectos de las estatinas sobre el hueso.

BASES MOLECULARES DE LOS EFECTOS DE LAS ESTATINAS EN EL HUESO

Tanto las estatinas como los bifosfonatos que contienen nitr�geno - aminobifosfonatos (como por ejemplo alendronato y risedronato) - inhiben varios pasos de la s�ntesis de colesterol a partir de acetil CoA (2). 

Figura 1

Sintesis de colesterol, via comun de estatinas y aminobifosfonatos. FPP. famesil-pirofosfato, GTPas: glutamiltranspeptidasas (3)


La s�ntesis de colesterol comienza con la conversi�n de hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG CoA) a meva-lonato. El mevalonato da origen, luego de tres pasos, al 3-isopentil pirofosfato (IPP); el IPP se isomeriza luego al 3,3 dimetilalil pirofosfato por acci�n de la isopentenil pirofosfato isomerasa, y estos dos is�meros se condensan por acci�n de la farnesil pirofosfato sintetasa, formando el derivado monoterpeno geranil pirofosfato y eliminando un �cido pirofosf�rico. Luego otra mol�cula de isopentenil pirofosfato reacciona con el grupo pirofosfato, por medio de la misma enzima, formando farnesil pirofosfato. Este puede seguir dos v�as: escualeno-lanosterol-colesterol o ser transformado por la geranilgeranil pirofosfato sintetasa (tambi�n llamada transpreniltransferasa) (figura 1). (3).
Las estatinas bloquean un paso temprano mediado por la metil glutaril coenzima A reductasa, la conversi�n de HMG CoA a mevalonato (figura 1); el aporte de mevalonato evita el efecto de las estatinas en el hueso (4). En contraste, los bifosfonatos nitrogenados bloquean un paso posterior, la formaci�n de farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato (2). El farnesil pirofosfato inhibe la prenilaci�n de glutamil-transpeptidasas -GTP- peque�as (Ras, Rho, Rac y Rab). La prenilaci�n -que es un fen�meno postrans-cripcional- ancla un grupo prenilo a la glutamil-transpeptidasa, que es imprescindible para que �sta se pueda unir a la membrana del osteoclasto. Este paso es necesario para que dicha c�lula pueda formar el borde rugoso por el que se une a la matriz minerali-zada y libera enzimas proteol�ticas y �cido que por un mecanismo fisico-qu�mico disuelven el hueso subyacente. Los aminobifosfonatos inhiben la v�a sint�tica de los isoprenoides, espec�ficamente la enzima farnesil pirofosfato sintetasa; as� reducen los niveles de farnesil y geranilgeranil pirofosfato e interfieren con la prenilaci�n proteica. Producen posteriormente apoptosis de los osteoclastos, ya sea porque se altera el pH intracelular dependiente de prote�nas Ras y Rho (3), o por disminuci�n de GTPasas (5). No se ha determinado si las estatinas tambi�n ejercen este efecto (6).
Aunque las estatinas y los bifosfonatos act�an en el mismo camino metab�lico, tienen diferentes efectos en el hueso: los bifosfonatos reducen la resorci�n con m�nima acci�n sobre la formaci�n �sea, mientras que las estatinas aumentan la formaci�n y reducen la resorci�n (4). Se desconoce la causa de estas diferencias (7).

ESTUDIOS EXPERIMENTALES IN VITRO Y EN ANIMALES

En 1999, Mundy y col descubrieron que las estatinas aumentan la s�ntesis de la prote�na morfog�nica �sea 2 (BMP-2) y as� la formaci�n de nuevo hueso, mientras buscaban drogas que aumentaran la s�ntesis de esta prote�na, BMP-2, que estimula la proliferaci�n, dife-renciaci�n y maduraci�n de los osteoblastos. Utilizando cultivos de c�lulas �seas murinas (2T3) o humanas (MG-63) expuestas a estatinas, encontraron un aumento en la expresi�n de ARNm de BMP-2 (medido por Nothern ARNm blot) y de la producci�n de esta prote�na (medida por ELISA). Otros autores corroboraron el aumento de BMP-2 por las estatinas (8, 9). Para evaluar el efecto biol�gico, a�adieron estatinas a cultivos de fragmentos de calota murina (rat�n blanco Harlan Sprague Dawley) neonatal (4 d�as de nacidos) y observaron, luego de 7 d�as, un aumento (2 a 3 veces) en la formaci�n �sea, similar al obtenido al administrar BMP-2 o factor de crecimiento fibro-bl�stico tipo 1 (FGF-1); tambi�n aument� el hueso nuevo y el n�mero de osteoblastos en todos los estadios de diferenciaci�n. Finalmente, evaluaron la respuesta a estatinas in vivo: administraron a ratones blancos de 4-5 semanas de edad inyecciones subcut�neas de lovastatina o simvastatina en la zona suprayacente a la calota (porque este hueso responde notablemente a factores de resorci�n y a la estimulaci�n osteobl�stica). El an�lisis histomorfom�trico de calota realizado 3 semanas despu�s mostr� un incremento del 50% en la formaci�n de hueso cortical, simi-lar el promovido por FGF-1 y BMP-2. La administraci�n oral de simvastatina de 5-50 mg/kg/d�a (una dosis que en realidad es 10 veces mayor a la que se utiliza en pacientes) a ratas de 3 meses de edad, corrobor� un efecto sist�mico de las estatinas. Se les inyect� fluo-rocromo intraperitoneal, que se deposita en superficies en formaci�n activa de hueso, observ�ndose en tibia y f�mur derecho y v�rtebras lumbares un aumento del volumen de hueso trabecular de 39-94 %, efecto anab�lico que fue paralelo al aumento de la velocidad de formaci�n �sea. Tambi�n se observ� reducci�n del n�mero de osteoclastos (figura 2) (4). Por el contrario, otros autores evaluando densidad mineral (DMO) y remodelaci�n �sea en roedores, encontraron que la simvastatina reduce DMO y que si bien en altas dosis incrementa la formaci�n y la resorci�n �sea, las bajas dosis reducen la formaci�n y aumentan la resorci�n (10).

Figura 2

Administraci�n sistemica: SIMVASTATINA 5-50 mg/kg/d vo a ratas de 3 m edad, por 35 dias. Evaluacion de tibia, f�mur derecho y vertebras lumbares, midiendo volumen de hueso trabecular y numero de osteoclastos (4)


En l�neas celulares MC3T3-E1, que son c�lulas osteobl�sticas no transformadas, la simvastatina promovi� la diferenciaci�n de los osteoblastos y la mine-ralizaci�n y aument� la fosfatasa alcalina de manera dosis y tiempo dependiente, en concentraciones relativamente bajas (significativa a partir de 10 -8M y m�xi-ma a 10 -7M). Estas concentraciones de simvastatina aumentaron ARNm de BMP-2 y ARNm de fosfatasa alcalina e inhibieron la expresi�n del gen de la colagenasa-1. En conclusi�n, la simvastatina ejercer�a un efecto anab�lico en hueso promoviendo la diferenciaci�n de los osteoblastos (11).
Sugiyama y col encontraron, en c�lulas de osteosarcoma humano, que la simvastatina pero no la pravastatina aumentan el ARNm de BMP-2, por incrementos en su promotor. Este efecto es abolido por mevalonato, indicando que resulta de la inhibici�n de la HMGCoA reductasa (12).
La pitavastatina, una nueva estatina, tambi�n aumenta la expresi�n (y el ARNm) de BMP-2 y adem�s la de osteocalcina en osteoblastos humanos en cultivo. Este efecto estimulatorio fue abolido al a�adir geranilgeranil pirofosfato. La pitavastatina suprimi� la actividad de la Rho-kinase. El hidroxifasudil, un inhibidor espec�fico de la Rho-kinase, aument� la expresi�n de BMP-2 y osteocalcina. Estas observaciones sugieren que la Rho-kinase regula negativamente la formaci�n �sea y que su inhibici�n es el principal mecanismo responsable de los efectos de las estatinas en el hueso (8).

EFECTOS DE LAS ESTATINAS SOBRE MARCADORES DE REMODELACI�N �SEA

Recientemente se han evaluado los efectos de las estatinas sobre los marcadores de remodelaci�n �sea, aunque los efectos han sido contradictorios.
La osteocalcina aument� significativamente en 17 sujetos sin dislipemia ni osteoporosis que recibieron 20 mg diarios de simvastatina durante 4 semanas, mientras que la fosfatasa alcalina �sea, la deoxipiridinolina urinaria y los N-telop�ptidos tipo I urinarios (NTX) no mostraron cambios significativos (13).
Bjarnason y col midieron osteocalcina, fosfatasa alcalina total y C-telop�ptido del col�geno tipo 1 (CTX) s�rico y urinario en 68 mujeres posmenop�usicas con osteoporosis e hipercolesterolemia leve que recibieron 12 semanas de fluvastatina (40 mg diarios), sin encontrar efectos sobre ninguno de los marcadores de remodelaci�n (14). Un estudio m�s amplio, que evalu� el efecto de simvastatina (40 u 80 mg/d�a) y atorvastatina (20 o 40 mg/d�a) en 846 pacientes hipercolesterol�micos, encontr� al cabo de 12 semanas de tratamiento, reducciones en la fosfatasa alcalina �sea (4,1-7,4%, p < 0,05) con simvastatina pero no con atorvastatina. El CTX s�rico no se modific� con ninguna de las dos drogas. (15).
Watanabe y col compararon los efectos de pravastatina y fluvastatina sobre NTX, fosfatasa alcalina �sea y osteocalcina, observando una diferencia significativa en el cambio porcentual (aumento de osteocalcina y disminuci�n de NTX), que fue de mayor magnitud con fluvastatina. Esta diferencia se observ� al mes de tratamiento, pero no a los 6 meses (16).

Tabla 1

Estudios transversales que encontraron reducci�n del riesgo de fracturas con el uso de estatina



ESTUDIOS TRANSVERSALES CASO CONTROL

En forma casi simult�nea con la descripci�n en los estudios experimentales de los efectos de las estatinas a nivel �seo, varios estudios epidemiol�gicos -en ge-neral transversales caso control- describieron un efecto protector �seo, es decir un riesgo reducido de fracturas, asociado al uso de estatinas. Sin embargo, otros estudios posteriores de la misma modalidad y estudios prospectivos (ver luego), no confirmaron este efecto. A nivel densitom�trico en general se observ� mayor masa �sea con el uso de estatinas.
1. Estudios transversales que evaluaron riesgo de fractura. Entre los estudios con resultados favo-rables, cabe mencionar los de Meier, Wang y Chan (tabla 1): Meier y col realizaron un estudio poblacional con an�lisis caso-control de la base de datos UK-based General Practice Research Data Base (GPRD), sobre 300 pr�cticas, de fines de los a�os 80 a 1998. Se incluyeron 91.611 pacientes de 50 a 89 a�os de edad (considerada la edad de la primera pres-cripci�n; 28.340 con hipolipemiantes constituyeron el grupo 1, 13.271 con dislipemia sin tratamiento el grupo 2 y 50.000 elegidos al azar -sin dislipemia- el grupo 3. Se identificaron 3940 pacientes con fracturas de f�mur, h�mero, mano, mu�eca, antebrazo, v�rtebras, clav�cula, pie o mal�olo no vinculadas a traumatismos severos y 23.379 controles (hasta 6 por paciente) apareados por edad (+/- 5 a�os), sexo, tipo de atenci�n m�dica y tiempo de inclusi�n en el GPRD. Se excluyeron los pacientes con osteoporosis conocida, osteomalacia, c�ncer, alcoholismo o usua-rios de bifosfonatos. Luego de ajustar por �ndice de masa corporal (BMI), tabaquismo, n�mero de consultas m�dicas y uso de corticoides o estr�genos, el uso actual de estatinas se asoci� con un riesgo de fractura reducido en diversos sitios esquel�ticos (Odds ratio (OR) ajustado 0,55; 95% intervalo de confianza (IC): 0,44-0,69) vs no usuarios de hipolipemiantes. Esto representa un 45% de reducci�n en todas las fracturas y un 88% en las de cadera. El uso de fibratos u otras drogas hipolipemiantes no estatinas (colestiramina, colestipol, �cido nicot�nico, acipimox) no mostr� este efecto protector (para todas las fracturas: OR ajustado 0,87; 95% IC: 0,7-1,08; para fractura de cadera: OR ajustado 0,76; 95% IC: 0,41-1,39). Entre los hiperlipid�micos sin tratamiento, el OR ajustado fue 0,95 y el 95% IC, 0,86-1,05, para todas las fracturas. El porcentaje total de fracturas durante el seguimiento fue: grupo 1, 2,5%, grupo 2, 5,1%, y grupo 3, 5,1%. El efecto protector se observ� a�n con el inicio reciente del tratamiento con estatinas (49% de reducci�n del riesgo de fracturas con 1-4 prescripciones), y se mantuvo hasta 3 meses de concluido (OR ajustado: 0,67; 95% IC: 0,5-0,92), pero no cuando el tiempo de suspensi�n era mayor a 3 meses (OR ajustado: 0,87, 95% IC: 0,65-1,18). Cr�ticas a este estudio son: a) no se realizaron mediciones de masa �sea, b) no se consi-der� el nivel de actividad f�sica, que puede estar incrementado como parte del tratamiento de la dislipemia, c) no se tuvo en cuenta el estatus socioecon�mico, que genera diferencias en el tipo de alimentaci�n o la toma de medicamentos, aunque los pacientes fueron comparados seg�n procedencia (pr�ctica privada, etc) (17). El efecto tan r�pido en la reducci�n del riesgo de fractura es dif�cil de aceptar y lleva a pensar que haya otras variables de ajuste no corregidas que puedan haber influido en los resultados (6). Wang y col evaluaron 6110 pacientes de Nueva Jersey de 65 o m�s a�os de edad incluidos en la base de datos Medicare, de los cuales 1222 sufrieron fractura de cadera en 1994; se compararon con 4888 controles apareados por edad y sexo, calculando OR ajustado para uso de estatinas, 180 d�as y 3 a�os previos a admisi�n a cirug�a de cadera. El uso de estatinas se asoci� a un menor riesgo de fractura cadera, luego de ajustar por raza, tipo de seguro m�dico, medicaci�n psicoactiva, uso de tiazidas y estr�genos, enfermedad isqu�mica coronaria, c�ncer o diabetes: 180 d�as, OR ajustado 0,50 (IC 0,33-0,76) y 3 a�os, OR ajustado 0,57 (IC 0,4-0,82). A mayor tiempo de uso de estatinas se observ� menor riesgo de fractura (tabla 2). El uso pasado pero no actual no result� protector: OR 0,6 (IC 95% 0,29-1,25). Otros hipolipemiantes no se asociaron con cambios en la tasa de fracturas. Este trabajo tiene varias limitaciones, siendo las m�s importantes la falta de datos densitom�tricos y de ajuste por BMI (18).
Chan y col evaluaron mujeres a�osas (mayores de 60 a�os) de una base de datos de seis organizaciones de salud de USA, 928 casos y 2747 controles, con exclusi�n de las pacientes medicadas con drogas para la osteoporosis, anticonvulsivantes u hormonas tiroideas, seguidas entre 1994 y 1997. Se registraron las fracturas de cadera, h�mero, tibia distal, mu�eca o v�rtebras ocurridas entre octubre de 1996 y setiembre de 1997: de los casos, 28,2% fueron de cadera, 21,1% de h�mero, 16,4% de tibia distal, 7% de v�rtebras y 27,3% de mu�eca. Se comprob� una reducci�n del riesgo de fracturas en las mujeres que hab�an utilizado m�s de 13 unidades (es decir envases) de estatinas en los 2 a�os previos vs las no usuarias (OR: 0,48, 95% IC: 0,27-0,83), ajustado por edad, hospitalizaciones, score de enfermedades cr�nicas e hipolipemiantes no estatinas, sin reducci�n del mismo en usuarias de menos de 13 unidades de estatinas ni en quienes empleaban otro tipo de hipolipemiante. No se pudo calcular el OR para cadera por el bajo n�mero de usuarias por tiempo prolongado de estatinas entre las que sufrieron fractura de cadera. Para las no-vertebrales (de h�mero, tibia o mu�eca) fue de 0,40 (IC 0,19-0,84). En este trabajo tampoco se realizaron mediciones densitom�tricas ni ajuste por BMI, no distingue 1 de 2 a�os de uso, ni registr� datos de sedentarismo o tabaquismo (19).

Tabla 2

Estudios transversales que no encontraron reducci�n del riesgo de fracturas con el uso de estatina


Otros autores no encontraron efecto protector �seo de las estatinas: Van Staa y La Croix (tabla 3).
Van Staa y col utilizaron la misma base de datos de Meier y col, la GPRD, pero incluyeron m�s pr�cticas (683), y por un per�odo algo mayor (desde el ingreso a la n�mina fines de los �80 a julio de 1999). As� compararon 81.880 pacientes de 50 o m�s a�os de edad con fracturas de f�mur, h�mero, mano, mu�eca, antebrazo, v�rtebras, clav�cula, pie o tobillo no vinculadas a traumatismo severo ocurridas en el lapso antedicho (75,6% eran mujeres y de edad promedio 70 a�os), y 81.880 controles apareados por edad (+/- 1 a�o), sexo y tipo de atenci�n. Luego de ajustar para BMI (> o < 25), que se conoc�a en mayor porcentaje que en el estudio de Meier, tabaquismo y medicaciones o patolog�as que afectan masa �sea, el uso actual de estatinas no se asoci� con un riesgo de fracturas reducido en diversos sitios esquel�ticos. No hubo diferencias con fibratos u otras drogas hipolipemiantes ni cuando se considera-ron otras variables como tiempo en el GDPR o n�mero de consultas o tiempo de uso de estatinas. Las diferencias con el estudio de Meier radican en que se incluy� un mayor n�mero de pacientes, mejor selecci�n de controles y mayor correcci�n por BMI, adem�s de considerar las fracturas por localizaci�n. Un aspecto desfavorable es que en este trabajo no hubo registro de cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes (20).
LaCroix y col tomaron datos del Women�s Health Initiative Observational Study (WHI-OS), mujeres posmenop�usicas de 50 a 79 a�os de edad, comparando las tasas de fractura de cadera, antebrazo distal, mu�eca u otras fracturas cl�nicas entre 7847 usuarias de estatinas al inicio (a�os 1994-98) con las tasas en 85.876 no usuarias de estatinas. El uso de medicaci�n y el tiempo (sin datos de dosis) fue evaluado por inte-rrogatorio directo y codificado usando la base Medisopan. En 1999, luego de 2-3 a�os de seguimiento promedio, hubo 187 fracturas de cadera, 1047 de antebrazo distal/mu�eca y 4041 de otras localizaciones. Comparadas con no-usuarias de estatinas, las usuarias eran m�s a�osas y con mayor peso corporal. Las tasas de fractura de cadera fueron similares: 1,07/1000 personas - a�os entre las usuarias vs 0,83 entre las no usuarias. Luego de ajustar por edad y BMI, el riesgo relativo (RR) fue, para las usuarias de estatinas: 0,98 (IC 0,6-1,92) (fractura de cadera); 0,85 (IC 0,68-1,08) (fractura de antebrazo distal/mu�eca) y 1 (IC 0,9-1,12) (otras fracturas). Ni el tiempo de uso prolongado (mayor a 3 a�os) ni la clase de estatina generaron diferencias (21).
2. Estudios transversales que evaluaron densidad mineral �sea (DMO). Cauley y col tambi�n tomaron datos del WHI-OS, pero considerando en este caso las 6442 mujeres que ten�an DMO de radio (R), cadera total (CT) y cuerpo entero (CE), de las cuales 422 (6,5%) usaban estatinas basalmente, fueron incorporadas al estudio entre 1993 y 1997. Comparadas con las no-usuarias de estatinas, las usuarias eran m�s a�osas (65,9 vs 63,6 a�os, p NS) con reemplazo estrog�nico similar (42 vs 46%, respectivamente). Luego de ajustar por edad y BMI, la DMO de CT fue mayor en las usuarias (0,86 vs 0,84 g/cm2, p= 0,02), pero no hubo diferencias en R o CE. Al considerar s�lo las que hab�an utilizado estatinas por tiempo prolongado, s� se observ� mayor DMO en R, adem�s de CT (tabla 3). La clase de estatina utilizada gener� diferencias: las que usaban las m�s potentes -atorvastatina, simvastatina- fueron las que tuvieron mayo DMO en CT, al comparar con las no usuarias (p=0,04), no as� las de mediana potencia (pravastatina p=0,12) o las de baja potencia (lovastatina, fluvastatina p=0,34). En conclusi�n, las estatinas potentes, por tiempo prolongado tienen un efecto positivo modesto sobre la DMO, especialmente en cadera, en mujeres a�osas (22).
Edwards y col consideraron 1003 mujeres del Chingford Study del Reino Unido con DMO de cuello femoral (CF) y R , de las cuales 41 utilizaban estatinas (51% simvastatina, 24% pravastatina, 15% atorvastatina y 10% fluvastatina) la mediana de tiempo fue 48 meses (rango: 9-78 meses). Se compararoncon 2-3 controles de la misma poblaci�n y edad lo m�s aproximada posible, la DMO fue mayor en las usuarias de estatinas, ajustando por edad, talla y peso (tabla 4). La DMO en las dislip�micas sin tratamiento fue similar al de las no-usuarias de estatinas (R 0,89 vs 0,9 p=0,43; CF 0,69 vs 0,7 p=0,51) (23).

Tabla 3

DMO (g/cm2) ajustada por BMI y edad, seg�n duraci�n del uso de estatinas (22)



ESTUDIOS PROSPECTIVOS CONTRA PLACEBO

A la fecha, los estudios prospectivos realizados han considerado en su mayor�a variaciones en la DMO. El �nico que evalu� tasa de fracturas fue realizado con un objetivo diferente, medir riesgo cardiovascular, por lo que en realidad es necesario realizar estudios prospectivos adecuadamente dise�ados para evaluar la asociaci�n entre estatinas y riesgo de fractura.
1. Estudios prospectivos que evaluaron riesgo de fractura
El �nico estudio prospectivo que evalu� riesgo de fractura asociado al uso de estatinas fue el de Reid y col, que en realidad es un desprendimiento del estudio LIPID, en el cual las fracturas fueron registradas como efecto adverso. Nueve mil catorce pacientes (17% mujeres, mediana de edad 62 a�os), con enfermedad card�aca isqu�mica recibieron pravastatina 40 mg/d�a o placebo, de manera randomizada y a doble ciego, seguidos en promedio por 6 a�os. El total de fracturas fueron, en el grupo placebo 183 vs 175 en el grupo bajo pravastatina (radio azaroso 0,94; IC 95% 0,77-1,16) (figura 3).
Las fracturas que requirieron hospitalizaci�n fueron: grupo placebo, 101 vs grupo pravastatina, 107 (radio azaroso 1,05; IC 95% 0,8-1,37). Cuando se conside-raron s�lo mujeres o s�lo pacientes mayores de 65 a�os, los resultados no cambiaron. Tambi�n fue similar la tasa de fracturas consideradas las distintas regiones esquel�ticas. En conclusi�n, las estatinas no reducir�an el riesgo de fractura, pero no se trat� de una poblaci�n cl�sicamente osteopor�tica -de hecho la mayor�a eran hombres- ni la fractura es el mejor �ndice del efecto de una droga en el hueso, adem�s de que el n�mero de fracturas ocurridas fue bajo. Otras limitaciones de este estudio fueron que s�lo se consider� pravastatina y es sabido que no todas las estatinas tienen similar acceso al hueso; no se consider� el BMI ni la insulinorresistencia ni se compar� con fibratos (24).

Tabla 4

DMO (g/cm2) ajustada por edad, talla y peso (23)


2. Estudios prospectivos que evaluaron densidad mineral �sea (DMO). Bauer y col realizaron un estudio prospectivo combinando datos del Fracture Intervention Trial (FIT: 6459 pacientes de 55-80 a�os de edad) y del Study of Osteoporotic Fractures (SOF: 8412 pacientes mayores de 65 a�os de edad), con ajuste por BMI, nivel de actividad f�sica, edad, tabaquismo, uso de estr�genos o alendronato, y escalas de estado de salud general. Se midi� DMO de cadera y se hizo un seguimiento radiol�gico promedio de 4,2 a�os en el SOF y 3,8 a�os en el FIT. La estatina m�s usada fue la lovastatina (75% de los casos). Este estudio mostr�, a lo largo del seguimiento, mayor DMO de cadera (0,2-1,1%) en usuarias de estatinas y reducci�n del RR de fractura de cadera (tabla 5), pero ninguna de las dos variables result� significativa, tal vez por el bajo n�mero de fracturas ocurridas en ese per�odo (25).

Figura 3

Estudio LIPID: comparaci�n de la tasa de fracturas acumulativa en el tiempo entre los pacientes que recibian pravastatina o placebo (24)


Chung y col estudiaron una poblaci�n particular, un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, 36 con estatinas (13 con simvastatina, 9 con lovastatina y 14 con pravastatina) y 33 controles diab�ticos tipo 2 no dislip�micos; no hab�a entre los grupos diferencias en sexo (15 hombres y 18 mujeres entre los controles y 14 hombres y 22 mujeres en el de tratamiento), edad (52 +/- 12, grupo control, y 55 +/- 8, grupo tratamiento), BMI (25,7 +/- 2,7, grupo control, y 24,8 +/- 2,2 ,grupo tratamiento), control gluc�mico, tiempo de menopausia, o par�metros del metabolismo fosfoc�lcico (calcemia, fosfatemia, creatininemia). Se midi� DMO basal (similar en los 2 grupos) y a los 15 meses en R, CF, troc�nter (T) y CT. La DMO en R se redujo significativamente en los controles; en los pacientes con estatinas aument� significativamente el CF. Al discriminar por sexo, en hombres en tratamiento aument� CF y T, pero en las mujeres s�lo el CF. El porcentaje de incremento de la DMO fue mayor en el grupo que recib�a estatinas, tanto en CF (2,32 vs 0,99%) como en T (1,4 vs -1,21%) y CT (0,88 vs -1,03 %). El porcentaje de pacientes con aumentos en la DMO superiores al 2% tambi�n fue mayor en los pacientes del grupo tratamiento, en R (30,6 vs 15,2%) y CT (30,6 vs 9,1%), m�s evidente en hombres (R [42,9 vs 20%] y CT [50 vs 6,7%]) que en mujeres (R [22,7 vs 11,8%] y CT [18,2 vs 11,1%]). Luego de ajuste por edad y BMI, el aumento de DMO fue mayor en el grupo tratamiento (p < 0,05) (figura 4). No hubo dife-rencias entre las tres estatinas. Este trabajo presenta muchas limitaciones: la poblaci�n es peque�a y de raza amarilla (coreanos), no discrimina el tiempo de empleo de la medicaci�n, no tiene grupo control adecuado ya que el que se consider� no padec�a de dislipemia, y la diferencia entre sexos es atribuible a diferente mecanismo de osteoporosis (en el hombre hay defecto en la formaci�n , donde act�an m�s las estatinas) (26).
Watanabe y col. compararon los efectos de la pravastatina, que es una estatina hidrof�lica, con la fluvastatina, lipof�lica. Treinta y una mujeres posmenop�usicas dislip�micas sin tratamiento previo recibieron una u otra estatina en forma aleatoria y dosis usuales (10 mg diarios de pravastatina o 20 mg diarios de fluvastatina). Si bien la DMO de R al cabo de 1 a�o disminuy� con pravastatina y se mantuvo con fluvastatina, la diferencia fue de significancia marginal. No hubo diferencias en los cambios en la DMO de CE entre ambas estatinas (16).

Tabla 5

Comparaci�n de evoluci�n de la DMO en el tiempo entre usuarias de estatinas y no usuarias (25)

Figura 4

Comparaci�n de la evoluci�n de la DMO en el tiempo entre pacientes diab�ticos tipo 2 que recibian estatinas y no usuarios (26)



LOS BIFOSFONATOS, �MODIFICAN EL COLESTEROL?

A partir del descubrimiento de los efectos de las estatinas a nivel �seo y de las acciones de los aminobifosfonatos en la v�a sint�tica del mevalonato,se estudi� si los bifosfonatos modifican el colesterol; los resultados son contradictorios. En un modelo de c�lulas epiteliales en crecimiento (queratinocitos obtenidos de es�fagos irritados), se confirm� que los aminobifosfonatos, por inhibir la v�a del mevalonato y bloquear la geranilgeranilaci�n, detienen la progresi�n del ciclo celular (27). In vitro, el pamidronato y el alendronato resultaron inhibidores d�biles de la enzima escualeno sintetasa, adem�s de reducir la s�ntesis de esteroles a partir de mevalonato, actuando sobre enzimas de la s�ntesis de farnesil pirofosfato a partir de mevalonato (28).
Un bifosfonato en evaluaci�n precl�nica, el tetra-iso-propil 2-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil)etil-1,1-difosfonato fue evaluado en varias especies animales. La concentraci�n plasm�tica de colesterol se redujo en ratones un 27%, en hamsters un 33%, en perros un 16% y en monos un 22%. Este compuesto, un bifosfonato desde el punto de vista qu�mico, inhibir�a la actividad de la HMG CoA reductasa (29). Sin embargo, en ratas ovariectomizadas, el alendronato no tuvo ning�n efecto sobre el colesterol (30).
Cuarenta y cuatro mujeres posmenop�usicas con osteoporosis moderada a severa recibieron 50 mg del aminofosfato neridronato en infusi�n endovenosa, cada 2 meses, durante 1 a�o. Se les midi� -basalmente y en el momento de cada goteo- colesterol total, triglic�ridos, HDL y LDL-colesterol, apoA-I y apoB. El colesterol total y los triglic�ridos presentaron una disminuci�n marginal, mientras que el LDL-colesterol y la apoB se redujeron un 5-6% con significancia estad�stica en la mayor�a de las mediciones y la apoA-I y el HDL-colesterol aumentaron progresivamente en el tiempo. A los 12 meses, el HDL-colesterol se increment� en 17-18% (p< 0,0001) respecto al basal. En 4 mujeres posmenop�usicas que recibieron altas dosis de pamidronato o alendronato endovenoso se obtuvieron resultados similares (31).

CONCLUSIONES

De los estudios cl�nicos transversales de efectos de las estatinas sobre el hueso realizados a la fecha, cinco evaluaron riesgo de fractura (17-21) y dos DMO (23, 25). En cuanto al riesgo de fractura, tres hallaron un efecto positivo y dos no encontraron diferencias significativas con los pacientes que no usaban estatinas. En general, en los que encontraron efecto favorable, el BMI como factor de sesgo no fue adecuadamente analizado y en casi ninguno de los estudios se tuvieron en cuenta variables de importancia como nivel de actividad f�sica e ingesta de calcio y vitamina D (32). Por otro lado, si la falta de asociaci�n de los hipolipemiantes no-estatinas (sin base farmacol�gica para tener efectos en hueso) con el riesgo de fractura fuera clara, no hubiera habido tendencia a diferencia con pacientes no dislip�micas como la que encontraron Meier (17) y Wang (18). Si la relaci�n causal con las estatinas fuera clara, hubiera habido una consistente relaci�n tiempo-efecto, pero s�lo la encontr� Wang (18), pero no Van Staa (20), Chan (19) ni Meier (17). A pesar de las inconsistencias, hay coincidencias: cuatro estudios tuvieron RR y OR menores a 0,8. Los estudios observacionales densitom�tricos mostraron tendencia o diferencia significativa a favor de las usuarias de estatinas (22, 23).
El �nico estudio prospectivo randomizado que analiza el riesgo de fractura, el de Reid y col, no encontr� efecto de la pravastatina sobre este par�metro, pero como fue realizado primariamente para prevenci�n secundaria de enfermedad cardiovascular, involucr� una poblaci�n con bajo riesgo de fractura y en la que se produjeron un muy bajo n�mero de este evento (24). En los estudios densitom�tricos longitudinales tambi�n se observ� tendencia o diferencia significativa a favor de las usuarias de estatinas (16, 25, 26).
Pero la magnitud de este incremento no es suficiente para reducir la ocurrencia de fracturas, por lo que se especula que las estatinas podr�an aumentar el hueso en la superficie peri�stica, volvi�ndolos m�s anchos y m�s resistentes a las fracturas, m�s all� de los cambios en la DMO (6).
Asimismo, el posible efecto favorable de las estatinas sobre el hueso no ser�a compartido por todas ellas. Algunos autores lo describen solamente para las estatinas m�s potentes (22) y otros para las lipof�licas (6, 16) o las de menor ligadura proteica y mayor acceso a tejidos no hep�ticos (20).
Asimismo, podr�an producir efectos en hueso dife-rentes a la inhibici�n de la HMGCoA reductasa, no compartidos por todas las estatinas (33).
Los trabajos que miden los efectos de las estatinas sobre los marcadores de remodelaci�n �sea son muy contradictorios, desde falta de efecto a aumento o disminuci�n de diferentes marcadores o incluso del mismo marcador de formaci�n o resorci�n (13-16).
Es clara la base farmacol�gica de una potencial acci�n de las estatinas a nivel �seo: varios autores han rea-lizado trabajos experimentales mostrando un aumento de la formaci�n �sea mediado por aumento de la BMP-2 y recientemente se ha dilucidado que los aminobifosfonatos inhiben la resorci�n �sea reduciendo la v�a sint�tica del mevalonato, efecto compartido por las estatinas (3, 4, 8-12). Sin embargo, los resultados in vitro no son extrapolables a lo que ocurre in vivo, ya que el acceso de las estatinas al hueso no es de gran magnitud y de hecho difiere entre ellas (6).
La relaci�n opuesta, es decir si los aminobisfosfonatos modifican el colesterol, tambi�n ha sido evaluada, pero los datos a la fecha escasean y son contradictorios (27-31). Por lo tanto, se requieren estudios prospectivos randomizados y dise�ados para evaluar riesgo de fractura para dilucidar si el efecto protector �seo de las estatinas es significativo y de qu� magnitud (34). No se conoce la mejor dosis (33) ni forma de administraci�n de las estatinas para lograr este efecto. Como la exposici�n breve aumenta la formaci�n �sea (4), tal vez sea preferible su uso intermitente m�s que continuo. Para mejorar el acceso al hueso se deber�an usar en forma transd�rmica, que evita el primer paso hep�tico (6).
En conclusi�n, a la fecha las estatinas est�n lejos de probar su utilidad en la osteoporosis como para ser prescriptas s�lo por esta indicaci�n (6) y esta patolog�a debe tratarse con agentes que hayan demostrado reducir el riesgo de fracturas (32).

BIBLIOGRAFIA

1. Wheeler DC. Are there potential non-lipid-lowering uses of statins? Drugs
1998; 56: 517-22.
2. Russell RG, Rogers MJ, Frith JC y col. The pharmacology of biphosphonates and new insights in their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999; 14: 53-65.
3. Negri AL. Los aminobifosfonatos como inhibidores de la prenilaci�n. Rev
Arg Encocrinol Metab 2001; 38: 28-34. 
4. Mundy G, Garrett R, Harris S, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by
statins. Science 1999; 286:1946-9.
5. Reszka AA, Halasy-Nagy JM, Marasachia P, Rodan GA. Biphosphonates act directly on the osteoclast to induce caspase cleavage of Mst1 kinase during apoptosis. J Biol Chem 1999; 274: 34967-73.
6. Cummings SR, Bauer DC. Do statins prevent both cardiovascular disease and fracture? JAMA 2000; 283:3255-7.
7. Rosen CJ, Bilezikian JP.Clinical review 123: Anabolic therapy for
osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:957-64.
8. Ohnaka K, Shimoda S, Nawata H, Shimokawa H, Kaibuchi K, Iwamoto Y, Takayanagi R. Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of Rho-associated kinase in human osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun 2001; 287:337-42.
9. Davignon J, Mabile L. Mechanisms of action of statins and their
pleiotropic effects. Ann Endocrinol (Paris) 2001; 62(1 Pt 2):101-12.
10. Maritz FJ, Conradie MM, Hulley PA, Gopal R, Hough S. Effect of statins on bone mineral density and bone histomorphometry in rodents. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:1636-41.
11. Maeda T, Matsunuma A, Kawane T, Horiuchi N. Simvastatin promotes
osteoblast differentiation and mineralization in MC3T3-E1 cells. Biochem
Biophys Res Commun 2001; 280:874-7.
12. Sugiyama M, Kodama T, Konishi K, Abe K, Asami S, Oikawa S. Compactin and simvastatin, but not pravastatin, induce bone morphogenetic protein-2 in human osteosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun 2000; 271:688-92.
13. Chan MH, Mak TW, Chiu RW, Chow CC, Chan IH, Lam CW. Simvastatin increases serum osteocalcin concentration in patients treated for hypercholesterolaemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4556-9.
14. Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling. Osteoporos Int 2001;12:380-4.
15. Stein EA, Farnier M, Waldstreicher J, Mercuri M; Simvastatin /Atorvastatin Study Group. Effects of statins on biomarkers of bone metabolism: a randomised trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001; 11:84-7.
16. Watanabe S, Fukumoto S, Takeuchi Y, Fujita H, Nakano T, Fujira T. Effects of 1-year treatment with fluvastatin or pravastatin on bone. Am J Med 2001; 110: 584-7.
17. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, Schlegel B, Jick H.HMG-CoA
reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000; 283:3205-10.
18. Wang PS, Solomon DH, Mogun H, Avorn J. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000; 283:3211-6.
19. Chan KA, Andrade SE, Boles M, Buist DS, Chase GA, Donahue JG, Goodman MJ, Gurwitz JH, LaCroix AZ, Platt R. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000; 355:2185-8.
20. van Staa TP, Wegman S, de Vries F, Leufkens B, Cooper C.Use of statins
and risk of fractures. JAMA 2001; 285:1850-5.
21. LaCroix AZ, Cauley JA, Jackson R y col. Does statin use reduce risk of
fracture in postmenopausal women? J Bone Miner Res 2000; 15 (suppl1): S 155.
22. Cauley JA, Jackson R, Pettinger M y col. Statin use and BMD in older
women: the WHI-OS. J Bone Miner Res 2000; 15 (suppl1): S 155.
23. Edwards CJ, Russell RG, Spector TD. Statins and bone: myth or reality?
Calcif Tissue Int 2001; 69:63-6.
24. Reid IR, Hague W, Emberson J, Baker J, Tonkin A, Hunt D, MacMahon S, Sharpe N. Effect of pravastatin on frequency of fracture in the LIPID study:
secondary analysis of a randomised controlled trial. Long-term Intervention
with Pravastatin in Ischaemic Disease. Lancet 2001; 357:509-12.
25. Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA y col. Statin use, bone mass ans frcture:
an analysis of two prospective studies. J Bone Miner Res 1999; 14 (suppl1):
S 179.
26. Chung TS, Lee MD, Lee SK y col. HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1137-42.
27. Reszka AA, Halasy-Nagy J, Rodan GA. Nitrogen-bisphosphonates block
retinoblastoma phosphorylation and cell growth by inhibiting the cholesterol
biosynthetic pathway in a keratinocyte model for esophageal irritation.Mol
Pharmacol 2001; 59:193-202.
28. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis.J Lipid Res 1992; 33:1657-63
29. Jackson B, Gee AN, Guyon-Gellin Y, Niesor E, Bentzen C, Kerns W, Suckling KE. Hypocholesterolaemic and antiatherosclerotic effects of tetra-iso-propyl
2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonate. Arzneimittelforschung 2000; 50:380-6.
30. Frolik CA, Bryant HU, Black EC, Magee DE, Chandrasekhar S. Time-dependent changes in biochemical bone markers and serum cholesterol in ovariectomized rats: effects of raloxifene HCl, tamoxifen, estrogen, and alendronate. Bone 1996; 18:621-7.
31. Adami S, Braga V, Guidi G, Gatti D, Gerardi D, Fracassi E. Chronic intravenous aminobisphosphonate therapy increases high-density lipoprotein cholesterol and decreases low-density lipoprotein cholesterol. J Bone Miner
Res 2000; 15:599-604.
32. Hennessy S, Strom BL. Statins and fracture risk. JAMA 2001; 285: 1888-90.
33. Whitfield JF. Statins: new drugs for treating osteoporosis? Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:409-15.
34. Garrett IR, Gutierrez G, Mundy GR. Statins and bone formation. Curr Pharm Des 2001 ;7:715-36.