SOCIEDAD 
DE MEDICINA INTERNA 
DE BUENOS AIRES

                    Revista de la Sociedad de Medicina Interna
                   de Buenos Aires
                 

Cáncer colorrectal

Datos epidemiológicos

El cáncer colorrectal es una enfermedad con una dinámica en constante evolución debido a múltiples causas. Los porcentajes de incidencia de cáncer colorrectal varían mucho, de los 3,4 casos por 100.000 habitantes de Nigeria a los 35,8 casos por 100.000 entre la población de Connecticut. Norteamérica, Australia, Nueva Zelanda y zonas del norte y oeste europeo tienen una alta incidencia de la enfermedad. Datos recientes sugieren que ha habido un descenso en la mortalidad por cáncer de colon de 1975 a 1988 en Portugal, Grecia, Italia y España similar al descenso observado en los Estados Unidos.
Hay un incremento en la incidencia de mortalidad por cáncer de colon en Japón y China, así como en inmigrantes de los Estados Unidos.
Los cánceres colorrectales representan el 13% de todos los cánceres en Estados Unidos. La incidencia en función de la edad se incrementa desde la segunda década a la novena, con un 90% de cánceres en personas de 50 años o mayores.
La relación hombre/mujer es mayor para el cáncer rectal (1,73) comparado con el cáncer de colon (1,34).
Hay controversia sobre las razones de la disminución global de la mortalidad en los Estados Unidos por cáncer de colon. Posibles explicaciones incluyen los avances terapéuticos quirúrgicos y adyuvantes, cambios en la dieta tales como un incremento en fibras y una disminución del colesterol y grasas saturadas y generalización de los programas de screening.
En los EE. UU. existen dos grupos religiosos con muy bajo riesgo de cáncer de intestino grueso: los adventistas del séptimo día y los mormones.
Ambos grupos se abstienen del consumo de alcohol y tabaco y practican algún tipo de restricción dietética.
Ha habido una progresiva tendencia hacia la localización en colon derecho y una menor en el colon izquierdo y recto.
Menos del 60% de los casos son visibles endoscópicamente con proctosigmoidoscopia rígida.
No está muy claro si están ocurriendo más cán-eres en el colon derecho o si son más efectivos y mejores los nuevos métodos de diagnóstico precoz como la colonoscopia. En EE.UU. mujeres y hombres tuvieron la misma reducción en la mortalidad por cáncer rectal durante el período de 30 años iniciado entre 1959 y 1961:57 y 62% respectivamente. En contraste la mortalidad por cáncer de colon se ha incrementado en un 16% en hombres mientras que se ha reducido en un 21% entre las mujeres aunque existen muchas explicaciones posibles para esta diferencia, la razón permanece poco clara.

Anatomía macroscópica y microscópica
Apariencia Macroscópica

Los tumores pueden dividirse en exofíticos, ulcerativos, estenosantes y constrictivos (anular, circunferencial). Alrededor de los dos tercios de todos los tumores son ulcerativos y un tercio son exofíticos. Los tumores de colon derecho son normalmente exofíticos. Tienden a crecer más en la luz y a extenderse a lo largo de la pared, especialmente en el ciego. Los cánceres del lado izquierdo tienden a crecer más en la pared del intestino y circunferencialmente, con imagen típica en "servilletero" o "corazón de manzana" en el estudio con enema de bario. Este tipo de crecimiento afecta con mayor frecuencia a los linfáticos distribuidos alrededor del tubo digestivo.


Tipos Histológicos:
El tipo histológico más importante de cáncer de intestino grueso es el adenocarcinoma, que supone del 90 al 95% de todos los tumores del mismo. Es el único tipo histológico que se clasifica por estadios.
La clasificación de la OMS de tumores malignos es:

Tumores Epiteliales
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma mucinoso
Adenocarcinoma de células en anillo de sello
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma indiferenciado
Carcinoma inclasificado

Tumores Carcinoides
Argentafin
No argentafin
Compuesto

Tumores no Epiteliales
Leiomiosarcoma
Otros
Neoplasma linfoide y hematopoyéticos
Inclasificado

El adenocarcinoma coloide o mucinoso representa alrededor del 17% de los tumores del intestino grueso. Estos adenocarcinomas se definen por grandes cantidades de mucina extracelular retenida en el tumor. Un subtipo raro es el carcinoma de células en anillo de sello que contiene mucina intracelular empujando el núcleo hacia un lado. Algunos tumores en anillo de sello parecen formar un tumor tipo linitis plástica por difusión intramural, normalmente sin afectar a la mucosa. Otros tumores raros son el de células escamosas y los adenoescamosos, a veces llamados adenoacantomas.
Los carcinomas indiferenciados, contienen estructuras no glandulares u otras características tales como las secreciones mucosas. La presencia significativa (más de 25%) de carcinoma mucinoso en la biopsia preoperatoria se correlaciona con un estadio avanzado del tumor.
Del 4 al 17% de los carcinoides aparecen en el recto, y del 2% al 7% pueden aparecer en el colon. Estos pequeños y firmes ganglios polipoideos están cubiertos por una mucosa intacta y raramente producen el síndrome carcinoide. Un estudio ha sugerido que los tumores aneuploides presentan una mayor incidencia de metástasis. Una diferenciación neuroendocrina se encuentra en aproximadamente el 4% de los cánceres colorrectales.
En el estudio de Saclarides y col., los tumores neuroendocrinos bien diferenciados presentaban una supervivencia media más favorable comparada con los tumores pobremente diferenciados.
Los sarcomas representan del 0,1 al 0,3% de todos los procesos malignos colorrectales. Los melanomas colorrectales son raros.

Grado de Diferenciación
Broders diseñó cuatro grados, basados en el porcentaje de células tumorales diferenciadas. En la clasificación de Broders, bien diferenciado significaba glándulas bien formadas parecidas a un adenoma. Broders incluyó los carcinomas mucinosos en su clasificación, mientras que Dukes consideró a los carcinomas mucinosos separadamente.
Dukes consideró la disposición celular más que el porcentaje de las células diferenciadas. La clasificación inicial de Dukes se ha desarrollado en un sistema de tres grados que ahora es el más amplia-mente usado. El grado 1 es el más diferenciado, con túbulos bien formados y con el menor pleomorfismo y mitosis nuclear.
El grado 3 es el menos diferenciado, con solamente estructuras glandulares ocasionales, células pleomórficas y una alta incidencia de mitosis. El grado 2 es el intermedio entre los grados 1 y 3.

Clasificación Patológica-Quirúrgica
La clasificación de Dukes corresponde a:
Estadio A: penetración en la pared intestinal pero sin atravesarla
Estadio B: infiltración de toda la pared del intestino.
Estadio C: afectación de ganglios linfáticos sin tener en cuenta la extensión de penetración de la pared del intestino.
Éste fue subdividido en: 
C 1: ganglios localmente positivos
C 2: ganglios positivos en el lugar de la ligadura.
Kirklin y Cols. dividieron el estadio A de Dukes en un nuevo estadio A (solamente mucosa y submucosa) y un estadio B1 (invasión de la muscular propia pero sin atravesara) y cambió el estadio B de Dukes a B2. Se agregó además un cuarto estadio caracterizado por tumor más allá del límite de la resección quirúrgica (estadio D). Aster - Coller permitió la separación entre penetración de la pared y el estado ganglionar. Subdividió los tumores T3 en los de invasión microscópica (B2m o C2m) y general ( B2m +G o C2m+G) del tumor de la pared del intestino. La designación M+G indica que en la inspección macroscópica el tumor es transmural y se confirma por examen microscópico.
El tamaño de los ganglios linfáticos no es un indicador fiable de la presencia de metástasis. Dependiendo del estudio, del 50 al 78% de los ganglios linfáticos positivos en muestras de cáncer rectal son menores de 5mm.
Hernanz y Redondo encontraron que al menos 6 ganglios tenían que ser identificados como negativos por el patólogo antes de ser fidedignamente clasificados como N negativos.
Existen varios métodos para incrementar la detección de metástasis en los ganglios linfáticos como las técnicas de la tinción con inmunoperoxidasas del antígeno carcinoembrionario (CEA) y citoqueratina y eliminación de grasa.
El estadio C de Dukes, la localización de los ganglios positivos no fue predictiva de supervivencia global. La profundidad de penetración y el nú-mero de ganglios positivos fueron los principales factores pronósticos de supervivencia, y el nú-mero de ganglios positivos fue el factor más importante.

Tumor Primario
TX:Tumor primario no evaluable
TO:No hay evidencia de tumor en la pieza resecada (previa polipectomía o fulguración)
TIS:Carcinoma in situ (sobre mucosa muscular)
TI: Invade la mucosa
T2: Invade muscular propia
T3-4: Depende si serosa está presente

SEROSA PRESENTE 
T3: Invade a través de muscular propia en subserosa 
Serosa (pero no a través)
Grasa pericólica dentro de hojas del mesenterio
T4: Invade a través de serosa en cavidad peritoneal libre o a través de serosa en órgano contiguo 
NO SEROSA 
Dos tercios distales del recto, posterior izquierda o derecha del colon
T3: Invade a través de muscular propia
T4: Invade otros órganos (vagina, próstata, uréter, riñón)

Ganglios Linfáticos Regionales
NX: Ganglios no pueden ser evaluados
N0: No metástasis nodular regional
N1: 1-3 ganglios positivos
N2: 4 o más ganglios positivos
N3: Ganglios centrales positivos

Metástasis a Distancia
MX: Presencia de metástasis a distancia no eva-luable
M0: No metástasis a distancia
M1: Metastásis a distancia.

Sistema de Clasificación Dukes Correlacionado con TNM
DUKES A: T1 N0 M0
T2 N0 M0 
DUKES B: T3 N0 M0
T4 N0 M0
DUKES C: Cualquier T N1 M0, cualquier T N2 M0
DUKES C2: Cualquier T, N3 M0
DUKES D: Cualquier T, cualquier N, M1

Sistema Modificado Aster-Coller Correlacionado con TNM
MAC A- T1 N0 M0
MAC B1- T2 N0 M0
MAC B2- T3 N0 M0
T4 N0 M0
MAC B3- T4 N0 M0
MAC C1- T2 N1 M0
T2 N2 M0
MAC C2- T3 N1 M0
T3 N2 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
MAC C3- T4 N1 M0
T4 N2 M0 

Biología Molecular 

Las células tumorales presentan un cambio en su fenotipo como resultado de alteraciones en su expresión génica. El cáncer de colon se asocia con un cúmulo de alteraciones genéticas que implican la alteración en la expresión de protooncogenes y la deleción de los llamados genes de supresión tumoral. Los protooncogenes son genes involucrados en la regulación del crecimiento celular y su alteración puede desempeñar un papel en el crecimiento celular anormal y contribuir a la carcinogénesis. Los oncogenes ras codifican proteínas de la membrana celular encargada de la traducción de señales. Se encuentran mutaciones puntuales en ras en el 40%- 50% de los tumores primarios en el cáncer de colon, y hasta en un 58% de los adenomas de colon mayores de 1 cm. Todos estos datos sugieren que las alteraciones en el oncogen ras son un hecho temprano en la transición de adenoma a adenocarcinoma. En la última década se han descripto múltiples alteraciones cromosómicas relacionadas con el cáncer de colon. Estudios recientes sugieren que determinadas pérdidas alélicas, como son las deleciones 5q, 17p, 18q, tienen especial importancia en la génesis del cáncer de colon. Una deleción del cromosoma 5 en un paciente con poliposis familiar condujo a la localización del gen de la poliposis familiar colónica en el brazo largo de dicho cromosoma (5q21).
Del 20-36% de los pacientes con cáncer esporádico de colon presentan la pérdida de uno de los alelos 5q, que codifica una supuesta proteína supresora tumoral que se debe perder en etapas tempranas de la carcinogénesis. Un estudio reciente de cáncer colorrectal esporádico identificó una mutación puntual en un gen llamado Mcc (mutado en cáncer colorrectal) que es un candidato al posible gen de supresión tumoral localizado en la región 5q21. Otros genes con mutaciones han sido identificados como posibles candidatos en pacientes con poliposis familiar de los cuales el gen Apc se ha identificado en la línea germinal de pacientes con poliposis y síndrome de Gardner.
Deleciones de los cromosomas 17p y 18q se encuentran en más del 70% de los cánceres de colon. La proteína P53 está codificada por un gen de supresión tumoral localizado en el cromosoma 17p. Mutaciones puntuales del gen que codifica la P53 han sido implicadas en el desarrollo de la neoplasia. Otro gen localizado en el cromosoma 18q codifica una proteína llamada DCC. La proteína DCC tiene una estructura similar a las glucoproteínas de membrana encargadas de la adhesión celular, y podría estar implicada en el desarrollo de la invasión tumoral y metástasis.

Etiología

El cáncer es causado o promovido por factores medioambientales, especialmente por factores dietéticos que afectan al microambiente intestinal. Se sospecha que los carcinógenos están presentes en las heces.
Estudios con modelos animales, demuestran que la grasa actúa durante la fase de promoción de la carcinogénesis y que tanto la cantidad como el tipo de grasa son variables importantes. 
Estudios nacionales revelan clara asociación del cáncer colorrectal humano en relación a ciertas dietas, tales como aquellas ricas en grasas animales y carne y pobres en fibra, y con ciertas poblaciones de alto riesgo. Los factores dietéticos también tienen un impacto en la formación de adenomas.
Los japoneses en su país natal tienen una incidencia baja del cáncer colorrectal, entre 6 y 8 casos por 100.000 habitantes.
La primera generación de inmigrantes japoneses a Hawaii tiene una alta incidencia multiplicada por 2,5 de cáncer de intestino grueso, similar a la de la población blanca que vive en Hawaii. La exposición a la típica dieta americana, que es rica en colesterol y grasa y baja en fibras, parece afectar al riesgo incluso en inmigrantes de la primera generación.

Fecapentaenos

Son potentes compuestos mutagénicos, que se encuentran en las heces humanas y se piensa que son producidos por la microflora intestinal.
Hay una correlación entre el nivel de fecapentaenos excretados y la incidencia del tumor en poblaciones seleccionadas de Sudáfrica con alto y bajo riesgo. Bruce y Correa y Cols. han sugerido una asociación positiva entre los niveles de fecapentaenos y la incidencia de pólipos de colon. Los niveles intraluminales de fecapentaenos pueden reducirse con la fibra, la vitamina C y la vitamina E. Estos datos han sido criticados.

3-Cetoesteroides

Son promotores o iniciadores potenciales de tumor. Inducen al daño genético en cultivos celulares y en intestino de roedor. Han sido identificados en heces humanas en concentraciones más altas en personas con mayor riesgo de presentar cáncer de colon.

Productos de la Pirrólisis

Los componentes que resultan de la carne asada y frita a altas temperaturas, como el BENZO (a) PIRENO, se ha probado que son carcinogénicos en roedores. Gerhardson y cols. constataron que la asociación entre el consumo de carne y el riesgo de cáncer colorrectal era mayor cuanto mayor era el tueste o fritura de la superficie de la carne.

Ácidos Biliares Normales

Los ácidos biliares tales como el ácido deoxicólico y cólico inducen a la proliferación en la luz del intestino. Las poblaciones que consumen más grasa tienen más secreción de ácido biliar y una incidencia elevada del cáncer de colon. La extirpación de la vesícula biliar produce altos niveles de ácidos biliares en el ciego, colon ascendente y heces, y puede estar asociada con una mayor frecuencia de cáncer de colon derecho. La concentración de ácido biliar libre y no la total, es la más crítica.

Vitaminas y Minerales

El calcio puede reducir la proliferación celular del epitelio colorrectal al unirse con ácidos grasos y biliares, produciendo la formación de complejos de sales biliares insolubles.
Un ensayo aleatorizado con administración de suplementos de calcio en pacientes con alto riesgo de cáncer colorrectal, encontró una reducción del tamaño del compartimento proliferativo en las criptas colónicas.
Un estudio mostró que los individuos con cáncer de colon tienden a ingerir una cantidad menor de calcio. Las personas con un incremento de consumo en la dieta de vitamina D y calcio presentan un menor riesgo de cáncer de colon. En personas de alto riesgo de cáncer de colon, el calcio suplementario en la dieta redujo la proliferación de células epiteliales en las criptas del colon.
Los nutrientes como la vitamina C, el tocoferol y el selenio, presentan efectos bioquímicos diversos pero protegen el epitelio del intestino de lesiones procedentes de los fecapentaenos y otros carcinógenos (oxidativos). La vitamina C es un antioxidante y puede inhibir la conversión de nitratos a nitritos a nitrosaminas.

Ph Fecal

Ambientes alcalinos ayudan a formar altas concentraciones de ácidos biliares libres y otros carcinogénicos potenciales.


Factores Clínicos de Riesgo

Genéticos


Síndromes de Poliposis Familiar

La enfermedad es heredada como un rasgo autosómico dominante, con una penetración mayor del 90%. Las personas afectadas desarrollan poliposis adenomatosa pancolónica. Los pólipos no están presentes en el nacimiento, pero al final de la adolescencia se pueden observar más de 1.000.
El síndrome de Gardner heredado como un rasgo autosómico dominante, es la mitad de frecuente que el síndrome de la adenomatosis familiar. 
Todo el intestino grueso y delgado puede verse afectado con adenomas. Entre otras anomalías mesenquimatosas que pueden coexistir se inclu-yen los tumores desmoides del mesenterio y de la pared abdominal, lipomas, quistes sebáceos, osteomas y fibromas. Debido a que todo el espectro clínico puede no estar presente en un paciente determinado, el seguimiento de los miembros de una familia es una garantía. El síndrome de Oldfield consiste en quistes sebáceos múltiples asociados con la poliposis y el adenocarcinoma.
Es probable que todos estos síndromes sean variaciones de un mismo defecto genético y que el FAP sea la entidad genérica para estos grupos. Menos común es el síndrome de Turcot, con características autosómicas recesivas, que asocia tumores del SNC malignos con la poliposis del intestino.
Las modificaciones genéticas del gen de la FAP (conocido como gen APC por los genetistas) parecen ser mutaciones de líneas germinales. Durante la transcripción, estas alteraciones pueden producirse en la finalización de las señales y originar productos proteicos incorrectos. El gen de la FAP ha sido clonado y secuenciado.
El patrón bifásico de mortalidad según la edad por cáncer colorrectal puede deberse, en parte, a mutaciones específicas en el gen FAP/APC.

Síndromes Hereditarios no Específicamente asociados al Cáncer de Colon

Tanto el síndrome de Peutz-Jeghers como la poliposis juvenil generalizada se caracterizan por ser pólipos hamartomatosos del intestino. El paciente con síndrome de Peutz-Jeghers presenta tumores múltiples, normalmente más agrupados en el intestino delgado (duodeno) que en el intestino grueso y lesiones pigmentadas mucocutáneas. Sólo hay una pequeña probabilidad (del 2 al 3%) de degeneración maligna. Sin embargo, Hizawa e Lida han observado un incremento en el riesgo de cáncer de colon en pacientes jóvenes. El síndrome de poliposis juvenil también está caracterizado por múltiples hamartomas en todo el intestino. La probabilidad de malignización es pequeña.

Historia Familiar en la Población General

El cáncer colorrectal en un pariente de primer grado (padre o hermano), es un factor de riesgo importante en algunos subgrupos de población. Estudios retrospectivos muestran que el riesgo a lo largo de la vida de una persona se multiplica de 1,8 hasta 8 veces. Fuchs y Cols. publicaron un estudio de cohortes prospectivos de casi 120.000 hombres y mujeres que no habían sido examinados previamente por colonoscopia o sigmoidoscopia. El riesgo relativo ajustado a la edad fue de 1,72 (95% CI 1,34 a 2,19) para aquellos con parientes de primer grado afectado y del 2,75(95% CI 1,34 a 5,63) para aquellos con dos o más parientes de primer grado afectados. El efecto de la historia familiar fue mayor para poblaciones menores de 45 años de edad, con un riesgo relativo ajustado a la edad del 5,37(95% CI 1,98 a 14,6), y no fue significativamente mayor para personas de 60 años o mayores.

Síndromes de Cáncer Familiar

Algunas familias parecen tener una alta frecuencia de cáncer de colon sin poliposis adenomatosa del intestino, conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC). Éste se ha subdividido en los síndromes de Lynch I y Lynch II. El síndrome de Lynch I se hereda con un patrón autosómico dominante con más de un 90% de penetración. Presenta varias características clínicas inusuales, entre las que se incluyen desarrollo de cánceres múltiples de colon a una edad temprana en varias generaciones, normalmente dos o más décadas más temprano de lo que cabría esperar en un cáncer colorrectal esporádico. La edad media de desarrollar un cáncer colorrectal es de 46 años. La mayoría de estos cánceres se localizanen el colon proximal. El síndrome de Lynch II es más común, se hereda autosómico dominante y asocia adenocarcinomas múltiples (colon + otras localizaciones). Este síndrome se caracteriza por la aparición temprana de adenocarcinomas en el colon, ovario, páncreas, mama y en el conducto biliar y sistemas urológicos (más comúnmente en el uréter y pelvis renal), endometriales y gástricos.
En parientes de primer grado de pacientes con síndrome de cáncer no poliposo hereditario Lynch tipo II, el riesgo se multiplica por 7 en cuanto a la incidencia de cáncer de colon. Macklin ha demostrado que los parientes de personas con cáncer de colon esporádico presentan una probabilidad dos o tres veces mayor de desarrollar cáncer de intestino grueso que la población general.
En 1991, el International Collaborative Group on Hereditary Non- Polyposis Colorrectal cáncer se reunió en Amsterdam para elaborar un criterio uniforme de HNPCC. Estos criterios requieren:
1) Cáncer de colon histológicamente verificado en tres o más parientes, uno de ellos, pariente de primer grado de los otros dos.
2) Cáncer colorrectal implicando por lo menos dos generaciones sucesivas.
3) Al menos un miembro de la familia ha desarrollado cáncer colorrectal a la edad de 50 años.
La base genética del HNPCC no se conoce.
Otras investigaciones unieron esta inestabilidad genética a un defecto en el sistema de reparación del ADN. Al menos cuatro genes HPNCC han sido descriptos; Hmsh2, Hmlh1, Hpms1 y Hpms2. Mutaciones en cada uno de estos grupos han sido halladas en células de líneas germinales de familias con HPNCC, además de las diferencias en cuanto a las características anatomopatológicas entre personas con cánceres colorrectales esporádicos y HNPCC.
Hay una incidencia mayor de cánceres pobremente diferenciados, del 25 al 39% presentan secreción de mucina y las células en anillo de sello son más comunes.
El síndrome de adenoma plano hereditario ha sido descripto por Muto y cols. y Lynch y su grupo. Adenomas planos con diámetros mayores a 5 mm muestran aneuploidia en un 80%.

Genética Molecular del Cáncer Colorrectal

El desarrollo del cáncer colorrectal es un proceso escalonado que implica una sucesiva pérdida de cromosomas. Rápidos avances en las técnicas de biología molecular han permitido la caracterización de los cambios genéticos que se cree que son responsables de este proceso escalonado.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La incidencia de cáncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa fue de 5,7 veces más de lo esperado.
El riesgo relativo de cáncer colorrectal fue menor en pacientes con proctitis (1,7) y colitis del lado izquierdo (2,8) y mayor con pancolitis (18,8). Los pacientes de 30 años con pancolitis presentan una probabilidad mayor del 35% de desarrollar cáncer de intestino.
Entre otros aspectos atípicos de neoplasia se incluyen la afectación multifocal ( del 10 al 20% de los casos) y las localizaciones primarias en colon proximal (del 40 al 50%). La patogénesis de cáncer en la colitis ulcerosa es la misma que para los pólipos adenomatosos. La mucosa es sometida a una displasia, y a medida que estos cambios progresan, la probabilidad de cáncer se incrementa. Estudios de cinética celular y medición del contenido de ADN pueden ayudar a detectar pacientes de alto riesgo de desarrollar cáncer de colon.

Colitis Granulomatosa

La enfermedad de Crohn también conlleva un incremento de riesgo de cáncer de intestino grueso y delgado. Aunque la colitis granulomatosa no está asociada con el cáncer tan frecuentemente como la colitis ulcerosa a menudo se describen formas atípicas de adenocarcinomas en pacientes jóvenes. Los tumores normalmente se desarro-llan en un segmento del intestino, aunque también pueden ser metacrónicos y pueden ocurrir en anastomosis de cirugías previas.

 



Displasias

Riddell y cols. definieron displasia como una proliferación inequívocamente neoplásica esencialmente equivalente a un adenoma. El epitelio displásico puede ser un marcador o precursor del carcinoma. El manejo de la displasia es controvertido e implica sopesar el riesgo y beneficio de seguimiento intensivo frente a la colectomía.
La mayoría considera la displasia de alto grado multifocal como un indicador para la colectomía.

Neoplasia Maligna Previa

Los pacientes que han sido sometidos a tratamiento por adenocarcinoma de intestino grueso tienen mayor riesgo de desarrollar un segundo (metacrónico), tumor colorrectal. La probabilidad de un segundo cáncer primario intestinal bien coincidente con el primero o posterior al mismo es al menos de 3 veces la de la población.
Esto implica la necesidad de hacer un seguimiento regular a los pacientes sometidos a cirugía de un cáncer colorrectal.

Radiación Pélvica

Existe evidencia aunque no concluyente de relación causal entre radiación y cáncer colorrectal. Las mujeres que recibieron radiación pélvica para cánceres de cérvix tienen mayor riesgo; sin embargo las mujeres con procesos ginecológicos malignos que no reciben radiación pélvica tienen mayor riesgo de desarrollar segundos cánceres, incluyendo el cáncer colorrectal. De forma glo-bal el riesgo de cáncer colorrectal inducido por radiación es extremadamente pequeño y no debería ser una razón para comprometer una indicación de tratamiento oncológico.

Cirugía Previa de Procesos No Tumorales

Algunos estudios sugieren que pacientes que han sido sometidos a una colecistectomía o uretero-sigmoidostomía presentan un incremento en la incidencia de cáncer colorrectal. Una alta concentración de compuestos iniciadores o promotores en las secreciones pueden ser la causa del elevado riesgo. Algunos sugieren que los cálculos de vesícula son los agentes etiológicos. Hay otros estudios que no encuentran relación entre la colecistectomía y el cáncer colorrectal.

Pólipos

Los pólipos neoplásicos e inflamatorios aparecen en el intestino grueso. Los pólipos adenomatosos pueden ser tubulares o vellosos. 
Los adenomas tubulares son 4 veces más comunes que los adenomas vellosos y normalmente son más pequeños. En general, los pólipos mayores parecen contener más focos malignos que los menores; casi la mitad de los pólipos mayores de 2 cm de diámetro contienen transformación maligna. Alrededor del 25% de los pacientes que tengan un pólipo tubular tienen otros. Los adenomas tubulares están más equitativamente distribuidos a través del intestino grueso, mientras que los tumores vellosos se encuentran más frecuentemente en el recto. Se conoce que los adenomas vellosos son de 8 a 10 veces más propensos al cáncer que los adenomas tubulares.
De forma predictiva, cuanto mayor sea el número de estos adenomas , mayor será la probabilidad de aparición del cáncer.
Aunque no es necesaria la presencia de pólipos antes o de forma coincidente con el cáncer, esta secuencia ocurre 5 veces más frecuentemente que el cáncer solo.

Población General

Los hombres y mujeres por encima de los cuarenta años constituyen la población de mayor riesgo de cáncer colorrectal. Aunque en ocasiones se da en niños, la incidencia se incrementa de modo constante hasta la década de los 80 años.

Cuadro Clínico

El cáncer de colon en su estadio inicial no produce síntomas, y posteriormente los que produce no son específicos. Excepto en los casos en los que el cáncer de colon produce obstrucción o perforación intestinal, la duración de los síntomas no se correlaciona con el pronóstico. Los síntomas (astenia, dolor abdominal, náuseas y vómitos, etc.) son consecuencia de la obstrucción, la perforación, o el sangrado que produce el tumor. El sangrado suele ser crónico, por lo que la anemia ferropénica microcítica hipocrómica es un hallazgo frecuente.
La obstrucción intestinal puede producir un cuadro de dolor abdominal agudo, cuando la válvula ileocecal es competente, o dolor abdominal de instauración lenta, con estreñimiento progresivo y distensión abdominal creciente cuando no lo es. La perforación intestinal puede ser aguda o crónica y producir cuadros de abdomen agudo o síntomas derivados de la formación de fístulas con órganos adyacentes como pneumaturia o infecciones urinarias a repetición por bacterias entéricas.

El hallazgo de una anemia ferropénica inexplicable en un adulto obliga a la realización de un estudio endoscópico del tubo digestivo (gastroscopia y colonoscopia).
En la exploración, la palpación de una masa abdominal no es infrecuente en los casos de cáncer de colon derecho. En ocasiones, los síntomas de presentación derivan de la localización de las metástasis, por lo que el paciente puede referir dolor en el hipocondrio derecho o palparse una hepatomegalia dura e irregular. En los casos en los que se detectan metástasis hepáticas sin otra sintomatología debe estudiarse el tubo digestivo antes de plantear una biopsia hepática. Aunque los síntomas derivados del cáncer de colon son poco específicos, dependen de la localización del tumor.

Diagnóstico

El cáncer colorrectal puede ser diagnosticado cuando un paciente se presenta con síntomas o como resultados de un programa de screening. Excepto para pacientes con cánceres obstructivos o perforantes, la duración de síntomas no se correlaciona con el pronóstico.
Debido a que el cáncer colorrectal precoz no produce síntomas y debido a que muchos de los síntomas del cáncer colorrectal son inespecíficos, son esenciales los programas de diagnóstico precoz.
El 12% de pacientes sanos, sin cáncer colorrectal, se quejan de cambio de hábito intestinal de forma reciente y el 11% tiene dolor abdominal. Incluso el sangrado rectal tiene un bajo valor predictivo en el diagnóstico de cáncer colorrectal.



Evaluación del Paciente Sintomático

Los síntomas del cáncer de colon son debilidad, dolor intermitente abdominal, náuseas y vómitos, son secundarios a un sangrado, obstrucción o perforación. El sangrado puede ser raramente agudo y más comúnmente aparece como sangre roja mezclada con las heces. La melena se presenta en el cáncer de colon derecho. La pérdida de sangre crónica con anemia ferropénica es un signo más común.
Los cánceres de sigma son los que originan con mayor frecuencia obstrucción de intestino grueso. Si la válvula ileocecal es competente, tales obstrucciones se manifiestan como un abdomen agudo. Si la válvula ileocecal es incompetente, la enfermedad es más incidiosa, con estreñimiento y distensión abdominal de varios días de evolución.
La citología por cepillado de la lesión obtenido a través del endoscopio de fibra óptica puede ser útil para el diagnóstico.

Enfermedad Metastásica

Las metástasis hepáticas sincrónicas son la manifestación inicial del cáncer colorrectal. El paciente puede quejarse de dolor en el cuadrante superior derecho, hipocondrio derecho, tórax posterior derecho, u hombro derecho. El dolor puede ser continuo o puede experimentarse como un episodio agudo relacionado con hemorragia o necrosis de una metástasis. La hepatomegalia puede ser detectada en un examen de rutina.

Screening

El test de screening tiene que valorar el riesgo de la población evaluada, los segmentos del intestino grueso de mayor riesgo, la relación costo/eficacia, el consentimiento del paciente y la disponibilidad de varias tecnologías.

Grupos de Alto Riesgo

Historia familiar
Poliposis Adenomatosa Familiar
Historia personal de cáncer o de pólipos
Colitis ulcerosa

Test de Screening en la Población General

Tacto Rectal
Se puede detectar cáncer de próstata, recto inferior y anal.

Sigmoidoscopia Rígida

Es barata aunque su utilidad se restringe a la longitud del intestino que puede ser examinado y a la disponibilidad del paciente a ser sometido al procedimiento.

Sigmoidoscopia Flexible

La inspección visual puede realizarse con fibra óptica o directamente con videoendoscopia.
Los sigmoidoscopios flexibles más largos alcanzan una media de 45 cm proximales al ano, que es la unión del colon descendente y sigmoideo, y permiten la detección de alrededor de dos tercios del cáncer colorrectal y pólipos.

Test de Sangre Oculta en Heces

Todos los test de Guayacol miden indirectamente la hemoglobina mediante determinación de actividad de peroxidasas.
El test Hemo-Quant determina hemoglobina en heces en base a la conversión del hemo en porfirinas fluorescentes.
Es posible la detección de hemoglobina humana fecal mediante técnicas inmunohistoquímicas, lo que evitaría los falsos positivos asociados con hemoglobina dietética y consumo de alimentos que contienen peroxidasas.
Los pacientes con resultados de test positivos son sometidos a un diagnóstico más preciso, en los que se puede incluir la sigmoidoscopia, enema de bario, colonoscopia y endoscopia gastrointestinal superior.

Recomendaciones de Screening para la Población General

En ausencia de cualquier factor de riesgo personal o familiar, se recomienda un test de sangre oculta en heces anual y una sigmoidoscopia cada tres a cinco años empezando a los 50 años. Se da valor al uso de sigmoidoscopia flexible como parte de una estrategia de screening.

Posibilidades Terapéuticas

La realización de una historia clínica, explora-ción física, datos de laboratorio como hemograma, bioquímica hepática, determinación de CEA, y el CA-19,9 preoperatorios son de gran ayuda en la evaluación previa al tratamiento; así como el estudio del tubo digestivo por colonoscopia, y estudios radiológicos como: RX de tórax, y ecografía abdomino pelviana, para descartar existencia de metástasis.

 



Cirugía

El abordaje quirúrgico en el cáncer de colon requiere la excisión de un margen de mucosa colónica normal proximal y distal a la localización del tumor. Se ha visto que el tumor rara vez se extiende más de 1,2 cm del foco principal, por lo que se recomienda la exéresis tumoral con un margen de 5 cm. También es de gran importancia pronóstica y terapéutica la realización de una linfadenectomía cuando la cirugía es con intención curativa deben extirparse los ganglios paracólicos e intermedios y para algunos también los ganglios principales. El objetivo de la cirugía es la realización de una exéresis amplia en bloque, que incluye el segmento de colon afectado por el tumor y su cadena linfática de drenaje. La supervivencia a 5 años después de la cirugía curativa es del 97% en el estadio MACC-A; del 90% en los estadios MAC-B1; 78% MAC-B2; 63% MAC-B3; y de 74%, 48%, 38%, en los estadios MAC-C1-C2-C3.

Tratamiento Adyuvante

Radioterapia

La radioterapia local aporta cierto beneficio en los siguientes casos:
*En los estadios T4 N0 M0- T4 N1 MO
*En los estadios T4 N0 M0 con perforación intestinal o fístula al diagnóstico, en estos dos grupos el tratamiento radioterápico mejora el control local y el tiempo libre de enfermedad
*En los casos de cirugía subóptima, con enfermedad residual, la radioterapia local aumenta el tiempo libre de enfermedad.

Quimioterapia

El tratamiento quimioterápico adyuvante se basa en la posibilidad de eliminar, después de una cirugía potencialmente curativa y mediante un tratamiento sistémico, la enfermedad microscópica residual o las posibles micrometástasis.
El citotóxico considerado más activo en el cáncer colorrectal es el 5FU(5- fluouracilo). El 5FU es una fluoropirimidina que ejerce su toxicidad mediante la inhibición de la síntesis de timidilato sintetasa, y mediante su incorporación al ADN y ARN de la célula.
Los estudios iniciales de monoquimioterapia no lograron demostrar un beneficio claro de la qui-mioterapia adyuvante.
Se han realizado múltiples estudios de poliquimioterapia, de los cuales tres grandes estudios han demostrado su eficacia como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon.
El NCCTG y la Clínica Mayo demostraron con el esquema de quimioterapia 5FU y Levimasol (5FU 450 mg/m2/día x5 días, seguido a los 28 días de 5FU 450 mg/m2/semana x 52 semanas y Levimasol 150 mg x 3 días cada 2 semanas durante 1 año) un beneficio significativo en términos de supervivencia y de intervalo libre de progresión para los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de colon estadio C. Con una mediana de seguimiento de 6,5 años se demostró en este grupo de pacientes una reducción en el riesgo de recidiva tumoral del 40% y una disminución de la mortalidad del 30%. Asimismo se observó una reducción no significativa en el riesgo de recidiva en el grupo de pacientes con cáncer de colon estadio B2. La eficacia del trata-miento adyuvante con 5FU y ácido folínico (LV) ha sido demostrada por el NCCTG (5FU 425 mg/m2/día y LV 20 mg/m2/día x 5 días, cada 4 semanas, durante 6 meses) y el NSABP (5FU 500 mg/m2/semana y LV 500 mg/m2/semana x 6, cada 9 semanas, durante un año). En ambos estudios se demuestra una disminución en el riesgo de recidivas en aquellos pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de colon estadios II (B2) y III (C) y un incremento en la supervivencia global en el estadio II(C). En la actualidad, el tratamiento quimioterápico adyuvante con 5FU y Levimasol o 5FU y Leucovorin se considera un tratamiento aceptable en pacientes con cáncer de colon estadio III. Aunque el beneficio de la quimioterapia adyuvante en el estadio II (B2) no ha sido claramente demostrado, existen subgrupos de peor pronóstico en los que dicho tratamiento debe tenerse en consideración como cuando las células tumorales presentan aneuploidia, fracción S alta, o deleción del brazo largo del cromosoma 18 (18q) .
Inmunoterapia
Un estudio llevado a cabo con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno 17-1ª ha de-mostrado una disminución del riesgo de recaída y mortalidad similar a la quimioterapia, con menos efectos secundarios, en pacientes con cáncer de colon estadio C. En la actualidad se está llevando a cabo diversos estudios para confirmar estos datos.

Tratamiento de la Enfermedad Avanzada

Cirugía

Aproximadamente un tercio de los pacientes con cáncer de colon y metástasis hepáticas (<4) como única localización que se someten a una resección completa de las mismas están vivos a los 5 años. De igual forma, el 30% de los pacientes con metástasis pulmonar única que se extirpa, están vivos a los 5 años. No obstante, no existen estudios randomizados.
En los casos de cáncer de colon localmente avanzado sin metástasis a distancia, se recomienda un abordaje quirúrgico agresivo.

Quimioterapia

El fármaco considerado más activo en esta enfermedad es el 5FU con tasas de respuesta del 5%- 20% en estudios iniciales con esquemas clásicos. La administración de altas dosis de 5FU o infusiones continuas de larga duración han mejorado su eficacia con tasas de respuesta del 30%. La modulación del tratamiento quimioterápico con 5FU y LV también aporta en distintos estudios tasas de respuesta del 20%- 30%. Otros fármacos activos utilizados en el pasado son la Mitomicina C, el Metotrexate, y las Nitrosoureas, con tasas de respuesta del 10%- 15%.
En los pacientes con metástasis hepáticas como única localización se ha administrado en distintos estudios tratamiento quimioterápico por la arteria hepática (quimioterapia intraarterial), con tasas de respuesta en estudios iniciales del 30%, aunque no se ha demostrado una supervivencia mayor que con otros regímenes de quimioterapia sistémica.
En los últimos años se ha demostrado la actividad de tres nuevos fármacos en el cáncer de colon. El Raltitrexed (Tomudex) es un inhibidor específico de la timidilato sintetasa, similar a la combinación 5FU-LV pero con menor toxicidad. El Oxali-platino es un derivado del Cisplatino y presenta tasas de respuesta del 24% en el cáncer de colon avanzado. El CPT-11 (Irinotecan) es un inhibidor de la topoisomerasa I y es activo en el cáncer de colon resistente al 5FU. Está considerado, en función de los resultados de dos estudios presentados en 1998, como tratamiento estándar de segunda línea en esta enfermedad. En la actualidad se están desarrollando diversos estudios con estos dos fármacos en combinación con 5FU, con resultados prometedores.


PRONÓSTICO Y PREVENCIÓN

*Edad ( Mal pronóstico en personas más jóvenes)
*Sexo (Las mujeres tienen mejor pronóstico)
*Síntomas (Con síntomas la supervivencia a los 5 años es del 49%, mientras que los pacientes sin síntomas la supervivencia a los 5 años es del 71%)
*Duración de los síntomas (Los pacientes con síntomas durante más de 6 meses tienen mejor pronóstico)
*Obstrucción y Perforación (Producen una disminución de la supervivencia)
*Hemorragia o Sangrado Rectal (Produce mejor pronóstico)
*Localización del Tumor Primario (Tienen mal pronóstico los que se presentan por debajo de la reflexión peritoneal )
*Tamaño del Tumor Primario (Se ve mejor supervivencia en tumores exofíticos)
*Tranfusión Sanguínea Intraoperatoria o Preope-ratoria (Peor pronóstico )

PEVENCIÓN PRIMARIA

Consiste en la identificación de los factores genéticos y ambientales favorecedores del desarrollo de cáncer colorrectal. Las observaciones sobre la dieta y su relación con el cáncer de colon indican que una dieta de bajo contenido en carne y grasa animal con abundante fibra vegetal sería probablemente útil en la prevención de dicha neoplasia y también de otras enfermedades "del progreso" íntimamente ligadas a la dieta; así como también los suplementos de calcio y la aspirina.

PREVENCIÓN SECUNDARIA
Está basada en la detección precoz y la erradicación de enfermedades premalignas y en el diagnóstico temprano de este tipo de tumores, es más asequible con las disponibilidades actuales tanto en el desarrollo de campañas profilácticas como en la mejoría del rendimiento de los métodos diagnósticos.