Los graves acontecimientos que están ocurriendo en el mundo desde el 11 de septiembre y los temores de que puedan sobrevenir acontecimientos aún más peligrosos nos lleva a revisar algo, que aún lejos de estos eventos debemos tener siempre presente como la única manera de avanzar en uno de los objetivos más importantes en el campo de la salud que es el de prevenir las afecciones infectocontagiosas y revisar el papel que en un futuro próximo le espera a esta actividad de la inmunización.

Los adelantos más recientes en los conocimientos sobre genética e inmunología1 ha aumentado nuestra comprensión sobre la patogenia microbiana y los mecanismos de defensa inmunológica2. Como resultado de esto es dable prever que dentro de los próximos 10 a 15 años estarán disponibles un conjunto enteramente nuevo de vacunas preventivas.3 
Además, se conocen algunas condiciones en las que se han visto que distintos gérmenes que están relacionados con la aparición de enfermedades infecciosas ahora también lo están con algunos tipos de enfermedades inflamatorias y neoplásicas tales el virus del papiloma humano que se ha mostrado como causal del cáncer cervical y el Helicobacter pylori en la gastritis, la úlcera péptica, y el cáncer del estómago, por lo que vacunas contra estos elementos pueden ayudar a combatir o erradicar estas afecciones. También están en desarrollo vacunas terapéuticas para tratar afecciones autoinmunes y desórdenes alérgicos. 
Revisamos en esta ocasión en un breve sumario, y aunque sólo lo sea en carácter de inventario, el camino del conocimiento acerca de las vacunas y la vacunación, así como la proyección de éstos a los próximos años.
En 430 AC el general griego Tucídides nota la aparición de la inmunidad natural en víctimas de una plaga que azota a la ciudad Atenas. En su historia de las guerras del Peloponeso dejó grabada la frase "Nadie se enfermó en una segunda ocasión en la vida".
Hacia el año 1000 de nuestra era se toma nota de los primeros archivos acerca de la variolización en China,4 más específicamente la inoculación de un paciente con material obtenido por presión de una vesícula de una víctima de viruela en su forma más benigna.
En 1721 después de observar la variolización realizada en el extranjero, Mary Wortley Montagu, esposa del Embajador británico en Turquía, efectúa en su hija de 3 años la primera variolización en Inglaterra.
En 1796 Edward Jenner5 usa virus derivado de una vaca para inmunizar al niño James Phipps contra la viruela con secreción extraída de la pústula de viruela vacuna que la ordeñadora Sarah Nelmes tenía en un dedo. 
En 1881 Louis Pasteur, Emile Roux, y Charles Chamberland inmunizan públicamente contra el ántrax ovejas, vacas, y una cabra. 
En 1884 Jaime Ferrán en España6 inoculó decenas de miles de personas contra el vibrión del cólera con una vacuna viva atenuada.
En 1885 Luis Pasteur inocula a Joseph Meister de 9 años de edad con vacuna contra la rabia.
En 1896 Richard Pfeiffer y Almoth Wright preparan la vacuna inactivada por calor contra la fiebre tifoidea.
En 1921 Camille Calmette y Alphonse Guérin administran una vacuna bacteriana atenuada oralmente contra la tuberculosis a un niño recién nacido.
En 1955 Jonas Salk demuestra la eficacia de la vacuna inactivada contra la poliomielitis.
En 1960 Albert B. Sabin prepara la vacuna oral para poliomielitis. 
En 1971 se autoriza la primera vacuna triple con virus vivos atenuados contra el sarampión, las paperas y la rubéola. 
En 1977 Ali Maow Maalin en Somalia se convierte en última persona en ser infectado con viruela salvaje. 
En 1981 se autoriza el uso de la vacuna preparada con ADN recombinante para la hepatitis B. 
En 1989 se aprueba la utilización de la vacuna para el Haemophilus influenzae con una vacuna conjugada. 
En 1991 se efectúa el primer ensayo para la aplicación de una vacuna oral con virus atenuado para la Salmonella tifus. 
En 1992 en Perú se registra el último caso de poliomielitis hasta el momento en el continente americano.
En 1995 se efectúa el primer ensayo con vacuna de ADN para el VIH. También en el mismo año se publican los primeros resultados del ensayo del vector de virus aviario para VIH.
En 1997 es autorizado el adyuvante MF597, usado en ensayos clínicos para la vacuna contra la influenza, el citomegalovirus, VIH, y las vacunas para el herpes genital.
En 1998 se completan ensayos clínicos con vacuna nasal para la gripe, se demuestra la efectividad inmunogénica de las vacunas con papas transgénicas en seres humanos. 
En 1999 entra en fase de ensayo clínico la administración de vacunas por parche dérmico superficial y comienzan los ensayos clínicos de las vacunas para las alergias de la fiebre del heno, se emprenden ensayos con vacunas para las hepatitis C, VIH, y el virus del papiloma humano. Este mismo año comienzan los ensayos clínicos para la utilización de vacunas para la hipercolesterolemia. 
Este año 2001 comenzaron los ensayos clínicos con toxinas atenuadas como LTK638, una toxina de la Escherichia coli, lábil al calor que comienza a ser utilizada como adyuvante para producir vacunas para ser administradas por vía nasal, también va a ser utilizada ampliamente para reducir el número de inmunizaciones necesarias o para aumentar la potencia de la respuesta en personas que normalmente no la tienen.
Hacia el futuro está previsto para el año 2003 el comienzo de ensayos clínicos para la utilización de vectores de alfavirus para VIH y el virus de la hepatitis C, para el año 2004 entrarían en ensayos clínicos las vacunas para disminuir las respuestas en enfermedades autoinmunes. 

Los procedimientos

En la actualidad el éxito creciente de las vacunas está en parte sustentado por los distintos procedimientos que se adoptan en su producción, haciéndolas cada vez más eficaces, más seguras y con menos inconvenientes para la población inmunizada. Al respecto vale enumerar los distintos métodos que se utilizan:
1) Vacunas con organismos vivos atenuados por pasajes repetidos del agente infeccioso en cultivos tisulares o por pasaje por huéspedes animales hasta que su virulencia disminuye en gran medida, manteniendo la inmunogenicidad.
2) Utilización de agentes químicos como la formalina para aminorar la infectividad del germen.
3) Utilización de partes del agente infeccioso, normalmente un segmento de superficie, para fabricar lo que se denomina "subunidad de vacuna".
4) Utilización de la tecnología de ADN recombinante.
5) Tratamiento químico de las toxinas bacterianas obteniendo como resultado un toxoide que inyectado protege contra el agente infeccioso.
6) Inmunización con polisacáridos u oligosacáridos capsulares (antígenos células T independientes) que conjugados con una proteína provocan la producción de IgG debido a que las células T en este caso reconocen al complejo por haber sido detectado por una molécula del MHC de las células presentadoras de antígenos9.
7) Otras moléculas (específicamente componentes capsulares del Haemophilus influenzae ) se unen a los linfocitos B con receptores IgM específicos para la mitad carbohidrática de las moléculas conjugadas, son luego sometidas a endocitosis y procesadas por estas células. De este procesamiento endocelular resultan péptidos que se expresan a través de moléculas del MHC clase II los que a su vez, son reconocidos por las células Th2 que segregan interleuquinas 4, 5 y 6. Estas citoquinas inducen entonces la diferenciación de las células B en los folículos linfáticos que producen moléculas de IgG con alta afinidad para el polisacárido, solo estas células plasmáticas son las que segregan las IgG de alta afinidad que se unen fuertemente por actividad opsónica y del complemento a la cápsula bacteriana inactivándolas. 
8) Un nuevo tipo de vector el de los alfavirus10 va a entrar en pruebas clínicas para intentar la obtención de vacunas para el VIH y la hepatitis C. 

BACTERIAS

 
VIRUS

PARÁSITOS
  

 
HONGOS
    
  

Los objetivos y los resultados actuales

Aunque se reconocen que son alrededor de 7011 los agentes bacterianos, virus y parásitos que representan una seria amenaza para los seres humanos, todavía son necesarias muchas más vacunas que las disponibles en el momento actual, las tablas siguientes expresan las vacunas reconocidas y algunas que ya están en fase 3 de prueba clínica por lo que en un futuro próximo se supone que se autorizará su utilización.
Los planes de vacunación en países y aun continentes enteros han modificado casi totalmente el panorama de las enfermedades infecciosas en el planeta, la desaparición de la viruela cuyo último caso se reportó en 1977, así como también la poliomielitis parece seguir el mismo camino. 

Las condiciones para obtener los mejores resultados 

El mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos y la aplicación de las nuevas tecnologías ha aumentado las esperanzas de disponer de otras nuevas fórmulas para prevenir no solo enfermedades sino también para curarlas.

Existen algunas condiciones para el éxito de la vacunación, éstas son :
• La infección debe estar limitada a los seres humanos y no deben existir reservorios en otros animales.
• En las infecciones virales deben existir solo una o muy pocas cepas del virus.
• El virus no debe persistir en los huéspedes infectados.
• Debe existir una vacuna efectiva.

Las inmunizaciones en sus diversos métodos no están exentas de efectos adversos los que se pueden clasificar en reacciones tempranas como eritema, inflamación en el lugar de la inyección, fiebre, llanto prolongado en los niños, síncope, convulsiones y más raramente episodios de hiporespuesta, hipotonía o anafilaxia. Además dentro de las primeras semanas se han observado encefalitis y encefalopatías que en algunos casos pueden llevar a daño cerebral significativo.
Las evidencias de las reacciones adversas suelen aparecer lamentablemente después que la vacuna obtiene la licencia de aplicación, por ejemplo se notó últimamente que la aplicación de una vacuna para rotavirus produjo un grado inaceptable de casos de intusucepción14.
Asimismo, es también conocido, puede producirse encefalopatía desmielinizante en la vacunación contra el sarampión en una frecuencia de 1:1.000.000 de casos, (la incidencia de panencefalitis subaguda esclerosante es de 1:1000 en caso de infección natural por sarampión). Por otro lado la vacuna contra la poliomielitis erradicó la enfermedad, pero la vacuna causa 1 caso de parálisis en los vacunados o contactos cercanos como resultado de una reversión de la virulencia del virus de cepa 3 atenuado que se utiliza en la producción de la vacuna.
El CDC de EEUU recomendó para evitar este efecto no deseado, que a partir del 1 de enero de 2000 solo se apliquen vacunas fabricadas con virus inactivados.
Los objetivos de los planes son extraordinariamente importantes si se miran los efectos devastadores que causa la no obtención de inmunidad en la población en general, por ejemplo se sabe que el sarampión es la enfermedad más contagiosa en los seres humanos y es la causa del 30 % de las muertes por enfermedades prevenibles por vacunación.
El informe de la OMS de 199815 afirma que se producen anualmente 5.000.000.000 (cinco mil millones) de casos de enfermedad prevenibles por vacunación y entre 6 y 7 millones de muertes anuales son debidas a diarrea infantil que incluyen a aquellas producidas por rotavirus y las infecciones del tracto respiratorio, en especial las producidas por virus del sincicio respiratorio.
Las infecciones por virus de tipo VIH-1, el bacilo de la tuberculosis y la malaria provocan entre 7 y 8 millones de muertes por año y la incidencia de enfermedades de transmisión sexual está en aumento.
La Organización Mundial de la Salud promueve un programa de vacunación sistemática contra el tétano, difteria, coqueluche, TBC, sarampión y poliomielitis en los países en desarrollo habiéndose aumentado el nivel de protección desde el 5 % en 1974 al 80 % en los años 80.
El objetivo es llegar a la erradicación total de la poliomielitis y aumentar al 90 % en todo el mundo el nivel de inmunización incluyendo en este plan vacunación contra la Hepatitis B y el H. Influenzae.

La aplicación de los conocimientos al desarrollo de nuevas técnicas

Existen dos mecanismos de infección en los mamíferos que generan respuestas inmunitarias para el control de las infecciones:
1) Todos los virus, algunas bacterias y algunos parásitos son agentes intracelulares obligados y se replican solamente dentro de las células.
2) Otros tipos de bacterias y parásitos existen y se replican solo en forma extracelular.
También en este sentido las infecciones pueden ser agudas o persistentes. 
Se considera a una infección aguda cuando una dosis subletal de un agente infeccioso es controlado y eliminado rápidamente por el sistema inmunitario, la mayoría de las vacunas actúan contra estos agentes.
Las infecciones persistentes ocurren cuando el agente infeccioso evade o subvierte los elementos de la respuesta inmune.
Para el control de estos ataques intracelulares existen mecanismos de control y prevención que hacen al porque de las vacunas: 
El control y la prevención está a cargo de la función de los anticuerpos de diferentes clases (IgM, IgG y sus subclases, IgA, IgD e IgE ), los que limitan o impiden la infección inicial y la viremia o bacteriemia, así como producen la muerte de las células infectadas por citotoxicidad celular anticuerpo dependiente o la lisis mediada por el complemento.
En el caso de infecciones extracelulares se necesita la ayuda y el soporte de una respuesta intensa por parte de las células helper CD4+ tipo T(Th1).
En sentido inverso durante las infecciones intracelulares la respuesta de las células T precede a la formación de anticuerpos antimicrobianos.
Todas las células nucleadas excepto las gametas, los eritrocitos, las células del trofoblasto y las neuronas expresan antígenos MHC clase I por lo que la mayoría de las células infectadas pueden ser reconocidas por las células T citotóxicas siendo éste un papel fundamental en el mecanismo de defensa.
Esto les permite a las células infectadas señalar su condición de tales a las células T CD8 citotóxicas y al mismo tiempo establecer un contacto intercelular íntimo, dando la señal de presencia y muestra el complejo formado entre el péptido extraño y la molécula de MHC al receptor de la célula T efectora.
Al ser las células susceptibles a la lisis por acción de estas células T citotóxicas específicas, existe una "ventana de tiempo" para que las células T descubran y destruyan a las células infectadas antes que los virus dentro de éstas se reproduzcan.
Estas células tipo T helper 2 (Th2) segregan interleukinas-4, 5, 6, y 10 pero no interleuquina-2 ni interferón-ð, éstas son precisamente producidas y segregadas por los macrófagos activados por la presencia de las anteriores.
De ese modo las células T citotóxicas participan también limitando las infecciones mediante la secreción de citoquinas antivirales y activan a los macrófagos para producir sustancias tales como el interferón-ð y el factor de necrosis tumoral-ð.
Con respecto al virus VIH-1 existen cuatro situaciones en las que personas que han sido expuestas al VIH-1 y que no han sido tratadas con agentes retrovirales son seronegativas, no portan el virus VIH-1 pero poseen células citotóxicas CD8+ específicas para el VIH-1 o tienen interferón-g producido por esas células:

• En niños nacidos de madres infectadas.
• En personas que han convivido por largo tiempo con infectados con VIH-1.
• También la bibliografía cita el caso de las mujeres en África que ejercieron por largo tiempo la prostitución16.
• Algunos trabajadores de la salud que en alguna oportunidad estuvieron expuestos al virus. Estas cuatro situaciones hablan de por sí, de la posibilidad de transferir inmunidad por algún método que espera ser desarrollado en el futuro próximo. 
Últimamente se está experimentando con éxito sobre el concepto de la inmunidad regional, más precisamente la de las mucosas que recubren una superficie mucho mayor que la piel y están muy en contacto con tejidos linfoideos17.
Una excepción es la vagina que normalmente está colonizada por hasta seis diferentes bacterias que mantienen el medio hostil para la colonización por otras bacterias.
Existe un sistema inmunitario mucoso común, de manera que la inmunización en un sitio puede dar protección a otro sitio mucoso distante18. De esta manera la vacuna para los adenovirus que es administrada oralmente proteje contra la infección del tracto respiratorio. 
En ratones y monos la inmunización por vía respiratoria provoca fuerte respuesta en el tracto genital19. Este hallazgo es muy importante para el desarrollo de vacunas destinadas a enfermedades de transmisión sexual.
La infección o vacunación de una superficie mucosa no sólo logra la producción de IgA sino que también induce a las células T citotóxicas a penetrar en el sitio, lo que se ha demostrado por la detección de células T citotóxicas en el cepillado del cuello de útero.
El SIDA es un ejemplo típico de infección persistente que se produce principalmente cuando la respuesta mediada por células es suprimida o subvertida, el VIH-1 utiliza las siguientes estrategias20:

• infección latente
• infección de sitios que son inaccesibles a los mecanismos de la respuesta inmunitaria
• destrucción de las células CD4+
• desregulación de la expresión de las moléculas MHC clase I
• mutación con cambios en la secuencia de los péptidos virales haciendo inefectiva a las células T efectoras
• inhibición de la actividad de las células T citotóxicas

Estas seis condiciones son las razones por las cuales es tan dificultoso desarrollar una vacuna para este virus.
Un intento que parece tener los primeros éxitos ha sido encapsular la vacuna dentro de vegetales transgénicos de manera tal que sobreviva el pasaje gástrico y alcance el intestino que es rico en células inmunes. 
Además, algunos de los organismos atenuados vivos como las shigellas y las salmonellas21 que normalmente invaden el epitelio intestinal están probándose tanto como vacunas y como vectores de entrega22 para los antígenos de otros agentes patógenos, lo mismo se ha verificado ya con antígenos de la hepatitis B, la enterotoxina de la escherichia coli y la glicoproteína del virus de la rabia que han podido ser reproducidos en vegetales transgénicos, los que administrados por vía oral a ratones han inducido en estos animales la producción de anticuerpos IgG específicos. 
Por otro lado se han podido producir anticuerpos ("planticuerpos") contra el Streptococcus mutans, que provoca la pérdida de piezas dentales, los que administrados a voluntarios previno la recolonización de la boca previamente limpiada, durante un período de cuatro meses23.
Un muy novedoso y prometedor sistema de inmunización es la vía transcutánea24, ésta comprende a la aplicación de un antígeno (plásmido con un adyuvante recubriendo pequeñas esferas de oro de 1 mm eufemísticamente llamada bala génica, unas 600 esferas por aplicación), sobre piel intacta previamente lavada para facilitar la penetración. En la piel el antígeno es captado por las células de Langerhans (una de las formas de las células dendríticas). 
Durante su migración a través de la dermis por los aferentes linfáticos hacia los ganglios linfáticos, las células dendríticas maduran y se transforman en células presentadoras de antígenos. En los ganglios ellas se contactan con células T activadas las que inician una respuesta anticuerpo fuerte hacia antígenos tales como el toxoide diftérico o el del cólera ya aplicado y con el que se consiguió inmunizar a animales.
Por otra parte desde hace muchos años está en desarrollo la técnica que utiliza virus o bacterias atenuados como portadores de otros antígenos (parte de otro microorganismo para el que se desea lograr la inmunización) este mecanismo tiene muchas ventajas y también algunos inconvenientes. Como ventaja se incluye el hecho de que el producto es químicamente definido, estable, seguro y contiene sólo importantes epítopes en células B y T. Como incoveniente presenta la dificultad para imitar la conformación de polímeros antigénicos que se encuentran en muchos virus, así como la susceptibilidad de los péptidos a la proteólisis. 
Una posibilidad explorada es la utilización de cepas atenuadas de virus Ankara (que infectan pero no se replican en los seres humanos), del genoma de ese vehículo se puede reemplazar el 10 % del mismo con ADN de otro microorganismo para el que se quiere obtener inmunidad.
Las vacunas de subunidades son producidas mediante el uso de tecnología de ADN recombinante. La inmunogenicidad se aumenta con agregados llamados complejos inmunoestimulantes, tales como partículas simil virales, partículas cubiertas con antígenos o antígenos lipídicos encapsulados.
Ejemplo de ellos son los agregados de polímeros de péptidos relacionados al estreptococo A en fase de prueba clínica para una vacuna contra la fiebre reumática o un polímero de péptido de plasmodium que también contiene un lipopéptido que facilita la interacción entre células que inducen una fuerte respuesta contra el parásito de la malaria25.
Con respecto a la inmunización con ADN en ella un ácido desoxiribonucleico codificador de antígenos extraños puede ser insertado junto con un promotor adecuado en un plásmido bacteriano. La inyección intramuscular en el ratón de este complejo induce una respuesta hacia el antígeno codificado por el ADN, siendo ésta muy fuerte debido a que el ADN bacteriano tiene un alto contenido de motivos CpG no metilados, denominados GTCGTT en los seres humanos. Este motivo reconocido por una proteína de los mamíferos (tool-like receptor 9) estimula la producción, activación y maduración de las células dendríticas.
Estas células inducen respuesta Th1 la que controla muchas infecciones bacterianas intracelulares. Las preparaciones con motivos CpG son efectivas también cuando son administradas por vía mucosa.
Todas estas técnicas muy novedosas tienen al poder aplicarse, enormes ventajas tales como su bajo costo, la estabilidad y la ausencia de infectividad.
Otra variante que comienza a desarrollarse es la inmunización secuencial; tradicionalmente la inmunización se aplica en forma repetida administrándose siempre la misma preparación. En esta nueva alternativa cuando los ratones son inmunizados por ejemplo con una preparación de ADN quimérico y reciben luego un refuerzo con virus aviario expresando el mismo antígeno extraño (hemaglutinina de la influenza), los títulos de antihemaglutinina suben 50 veces más alto que aquellos logrados con las dos inyecciones tradicionales de la misma preparación

Algunos resultados experimentales

• La validez de estos pasos dobles denominados (prime-boost) han sido confirmados efectuando la administración de ADN y reforzando la administración con cepa de virus Ankara altamente atenuado, en donde cada preparación contiene epítopes de células T de antígenos VIH-1 o de esporozoítos de plasmodium.
• En el experimento con malaria los ratones fueron protegidos completamente contra el Plasmodium berghei, así como en el experimento con VIH-1 se produjeron altos niveles de células CD8+ citotóxicas.
• En el momento actual están en curso pruebas clínicas con diferentes protocolos con ADN-poxivirus para establecer la fuerza de la respuesta de células T citotóxicas, cuanto duran, si se reduce la transmisión del virus, y si en sujetos de alto riesgo aumenta la protección para el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
En enfermedades infecciosas, se requieren urgentes vacunas contra:
• La mayoría de los virus especialmente VIH-1 y virus de la influenza; la obtención de la secuenciación completa de muchas bacterias entre ellas las de la Malaria, Ebola, Micobacteria tuberculosa, Clamydia trachomatis, Leishmania major y Salmonella pueden proveer un catálogo de genes que codifican para todos los factores de virulencia.
En el capítulo de las enfermedades autoinmunes hay interés en el resultado de formas de vacunación "negativa" que previene o disminuye formas particulares de respuesta inmune. 
Una aproximación similar promete controlar la infección con virus Ebola. Ratones inmunizados con ADN quimérico seguido de aplicaciones de adenovirus quimérico, cada uno conteniendo ADN codificadores de antígenos del virus Ebola han sido protegidos de la enfermedad con dosis de virus usualmente mortales26.
Son muy prometedores los resultados que han sido obtenidos con el uso de la técnica prime-boost en ratones en el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis

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