Revista de Medicina Interna
                  

                      Volumen 1  -  Número 4

Brucelosis humana asociada a Linfohistiocitosis hemoffagocítica
Dres. Yaccuzzi Ariel, Ferreño Diana, Cosentino Vanesa, Méccico Mauricio, Navrrete Marcelo

 

RESUMEN

 

INTRODUCCIÓN: La brucelosis es una enfermedad prevalente en áreas rurales, subdiagnosticada,

presentando un cuadro clínico proteiforme que debe ser pensada en personas que provienen de áreas endémicas o con exposición laboral. El síndrome hemofagocítico reactivo es una entidad clínicamente caracterizada por fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias, y coagulopatía e histológicamente por proliferación y activación exagerada de histiocitos/ macrófagos. Se describe un caso de brucelosis humana con una interesante e infrecuente forma de presentación: Hemofagocitosis Histiocítica reactiva.


CASO: Mujer joven de 25 años de edad, procedente de un área rural de Bolivia, sin antecedentes

patológicos que concurrió a un servicio de emergencia por presentar: púrpura, fiebre, mialgias, odinofagia y pérdida de peso de un mes de evolución; donde se detecta tricitopenia, hepatoesplenomegalia y neutropenia febril, motivo por el cual había sido referida a esta institución. En base a los hallazgos clínicos, de laboratorio, (citopenias, aumento de ferritina, LDH y Triglicéridos) y aspirado de médula ósea (Hemofagocitosis), se diagnosticó Síndrome

Hemofagocítico reactivo. Se inició tratamiento con corticoides y ciclosporina, mejorando los parámetros clínicos y de laboratorio, a excepción del recuento de plaquetas que requirió soporte transfusional. Una semana más tarde se diagnosticó brucelosis humana y comenzó tratamiento específico. Con mejoría del recuento de plaquetas fue externada. En los controles ambulatorios, se observó mejoría paulatina con normalización completa del hemograma a los 3 meses del diagnóstico.

 

CONCLUSIÓN: La brucelosis es un importante diagnóstico diferencial que debe plantearse en un paciente con fiebre, hepatoesplenomegalia y citopenias. Las manifestaciones hematológicas leves son comunes en el curso de la enfermedad, sin embargo muy rara vez condicionan citopenias severas debidas al Síndrome hemofagocítico. Nosotros reportamos un caso de Síndrome hemofagocítico reactivo a brucelosis humana, en el cual el diagnóstico y tratamiento oportuno determinaron la buena evolución de la paciente.

 

ABSTRACT

 

INTRODUCTION: Brucellosis is a largely underdiagnosed disease, prevalent in rural areas,

with a pleomorphic clinical presentation, and should be considered in patients from endemic areas or in those at risk through occupational exposure. The reactive hemophagocytic syndrome is clinically characterized by fever, hepatosplenomegaly, cytopenia and coagulopathy and histologically by excessive proliferation and activation of histiocytes/macrophages. We describe an interesting case of human brucellosis with an infrequent presentation: reactive histiocytic hemophagocytosis.

 

CASE REPORT: A 25-year-old woman from a rural area in Bolivia, without pathologic antecedents

presented at an Emergency Room with a one-month history of purpura, fever, myalgia, soar throat and weight loss. Tricytopenia, hepatosplenomegaly and febrile neutropenia were found, and she was referred to our center. Based on the clinical, laboratory (cytopenia, elevated levels of ferritine, LDH and triglycerides) and bone-marrow aspiration (hemophagocytosis) findings, reactive hemophagocytic syndrome was diagnosed. Treatment with corticoids and cyclosporine was started, improving clinical and laboratory parameters except platelet count for which she needed transfusional support. A week later, human brucellosis was diagnosed and appropriate treatment was begun. When platelet count improved, she was discharged from hospital. During the follow-up, her clinical status improved progressively and the hemogram became normal 3 months after diagnosis.

 

CONCLUSION: Brucellosis is an important differential diagnosis that should be considered in patients with fever, hepatosplenomegaly and cytopenia. Mild hematologic manifestations are common in the course of the disease. However, rarely severe pancytopenia may develop as a result of hemophagocytosis. We report a patient with hemophagocytic syndrome reactive to human

brucellosis who evolved favorably after appropriate diagnosis and therapy.

 

La brucelosis humana es una infección sistémica, caracterizada por manifestaciones clínicas pleomórficas e inespecíficas. Es una enfermedad prevalente en áreas rurales, subdiagnosticada. Se trata de una zoonosis que se transmite al ser humano a través de la ingestión de productos lácteos, carne cruda o médula ósea, o bien por inhalación durante el contacto con animales (exposición laboral) (1).

El síndrome hemofagocítico reactivo es una entidad clínicamente caracterizada por fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias, y coagulopatía e histológicamente por proliferación y activación

exagerada de histiocitos/macrófagos (2).

Las manifestaciones hematológicas leves como anemia y leucopenia son comunes en el curso de la brucelosis humana. La trombocitopenia es menos común (1 a 8%) y rara vez lo suficientemente severa como para causar sangrado y púrpura cutánea; en estos casos puede estar asociada a anticuerpos antiplaquetarios o a histiocitosis hemofagocítica (3).

Se describe un caso de brucelosis humana con una interesante e infrecuente forma de presentación:

Hemofagocitosis Histiocítica reactiva. Asimismo en este trabajo revisaremos los criterios diagnósticos, anatomía patológica y tratamiento actuales.

 

CASO CLÍNICO

Mujer joven de 25 años de edad, procedente de un área rural de Bolivia sin antecedentes patológicos de jerarquía que concurrió a un servicio de emergencias de otra institución por presentar, púrpura, fiebre, mialgias, odinofagia y pérdida de peso, cuadro de un mes de evolución. Con el hallazgo de pancitopenia, hepatoesplenomegalia y neutropenia febril, es referida

a esta institución.

Tres meses previos a la internación consultó a un servicio de salud por astenia, adinamia, hiporexia y odinofagia. Se indicó tratamiento sintomático.

Un mes más tarde se detectó gingivorragia, proctorragia y lesiones purpúricas. Se constató

anemia, leucopenia y plaquetopenia leve. Ecografía abdominal normal. Se inició tratamiento con hierro oral.

A los 15 días, ante la presencia de lesiones cutáneas en miembros inferiores, consultó nuevamente, corroborándose lesiones purpúricas palpables, hepatoesplenomegalia

y tricitopenia severa. Por este motivo fue derivada a centro de mayor complejidad.

Al ingreso a clínica médica se encontraba lúcida, normonutrida, nomohidratada, estable hemodinámicamente y afebril. Mucosas pálidas, tez trigueña, púrpuras no palpables en tronco y miembros inferiores y hepatoesplenomegalia dolorosa moderada.

Se inició tratamiento con ceftazidime 2gr. ev. cada 8 horas y amikacina 1gr. día.

Estudios complementarios realizados:

1. ECG: Sin alteraciones.

2. Laboratorio: Hto. 29,6%, Hb. 9,5 gr/dl, plaquetas 9.000 mm3, leucocitos 1.200 mm3, VES 48 mm/1h, reticulocitos 2,6 %, glucemia 104 mg/dl, urea 15 mg, creatinina 0,5 mg, sodio 130 meq, potasio 3,6 meq, bilirrubina total 1,7 mg/dl, bilirrubina directa 0,7 mg/dl, TGO 119 UI/ml, TGP 19 UI/ml, FAL 500 UI/ml, colesterol 138 mg/dl, triglicéridos 314 mg/dl, proteínas totales 6,4 gr/dl, albúmina 2,47 gr/dl, quick 74%, KPTT 58,3 seg, LDH 1100 UI/ml, ferritina 745 mg/dl. Proteinograma electroforético: Hipergammaglobulinemia policlonal.

3. Prueba de Coombs directa e indirecta, Serologías virales y parasitarias (CMV, EVB, HAV, HBV, HCV, HIV, Toxoplasmosis, Chagas), FAN, C3, C4, CH50, ANCA, y SubUnidad ß Coriónica: Negativos.

4. Cultivos para gérmenes comunes: Negativos.

5. Radiografía de tórax (frente): Sin alteraciones.

6. Ecografía abdominal: Hepatomegalia homogénea, bazo homogéneo con diámetro longitudinal 156mm (presentaba un mes previo una ecografía normal).

7. Aspirado de Médula Ósea: Normo/hipocelular. Sin arresto madurativo en ninguna de las series, presencia de hiperplasia histiocítica con citofagocitosis especialmente de elementos de la serie eritroide.

8. Biopsia de Médula Ósea: La inmunomarcación con CD68 evidencia la presencia de histiocitos con fagocitosis de células hemopoyéticas.

Basados en los hallazgos clínicos, de laboratorio (aumento de ferritina, TG, LDH) y aspirado de médula ósea (hemofagocitosis histiocítica a predominio de la serie eritroide) se arriba al diagnóstico de síndromehemofagocítico reactivo. Se inicia tratamiento con corticoides y ciclosporina a la espera de estudios para determinar etiología, mejorando los parámetros

clínicos y de laboratorio a excepción del recuento de plaquetas que requirió soporte transfusional. Una semana más tarde se diagnostica brucelosis (serologías de aglutinación en placa de Huddleson: 1:200, rosa de bengala y B.P.A.: positivos) y comienza tratamiento con rifampicina 600 mg c/12 hs. más doxiciclina 200 mg/día. Con mejoría del recuento de plaquetas es externada. En sucesivos controles ambulatorios, se observó normalización paulatina de todos los parámetros clínicos y de laboratorio. A los 3 meses del diagnóstico presentó hemogramas normales.

En las muestras obtenidas de hemocultivos y cultivos de médula ósea se aisló Brucella Melitensis.

 

RESEÑA LITERARIA:

Síndrome hemofagocítico (Hemofagocitosis Histiocítica, SHF) reactivo a brucelosis.

El SHF es una entidad caracterizada por fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia, alteración de la

función hepática y de la hemostasia, con presencia de hemofagocitosis en médula ósea y otros órganos. Se considera una respuesta inapropiada y exagerada del sistema inmune.

Se describió inicialmente como una hiperplasia histiocítica en el contexto de inmunosupresión e

infección viral, actualmente es sabido que este disturbio puede tener una base hereditaria o bien

puede ser un proceso adquirido (ver cuadro 1). Zuazu describió por primera vez en 1979 la asociación con brucelosis (6). En el curso de la brucelosis manifestaciones hematológicas son variables y consisten en anemia, leucopenia y trombocitopenia

(7). La pancitopenia es rara pero puede asociarse a indicios de eritrofagocitosis en médula ósea. Martin- Moreno y colaboradores describen en 1983 5 casos de hemofagocitosis en unas serie de 42 pacientes con diagnóstico de brucelosis (11).

La incidencia es desconocida debido a la rareza de la entidad y sus dificultades diagnósticas.

Manifestaciones clínicas:

Los síntomas y signos más comunes del SHF son inespecíficos: astenia, fiebre, escalofríos, pérdida de peso, deterioro del estado general, adenomegalias, hepatoesplenomegalia y rash cutáneo. La aparición de estos signos es independiente de la naturaleza de la enfermedad subyacente.

Es de destacar que gran parte de esta sintomatología se superpone a la observada en la presentación de la brucelosis y debe tenerse en cuenta, que debido a la gama de signos y síntomas inespecíficos de esta enfermedad infecciosa, sólo un alto índice de sospecha permite arribar al diagnóstico (1,4). (Véase cuadro 2).

Laboratorio:

Las alteraciones más comunes observadas en el SHF son las citopenias, trastornos en la hemostasia, hepatograma alterado, aumento de la ferritina, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia (4).

En la brucelosis las pruebas de rutina pueden no coincidir con lo esperado para un proceso infeccioso, por ejemplo ausencia de leucocitosis. La anemia, la leucopenia y la trombocitopenia son hallazgos comunes (7). (Véase cuadro 3).

Anatomía patológica

La demostración de hemofagocitosis en los tejidos es esencial para el diagnóstico de SHF. El examen de médula ósea permite el diagnóstico en el 96% de los casos (5). La presencia de macrófagos bien diferenciados que contienen en el citoplasma elementos hematopoyéticos (eritrocitos, plaquetas, polimorfonucleares y linfocitos), es el hallazgo característico. (Foto 1).

 

 

 

La inmunomarcación con marcadores específicos para macrófagos (CD 68), permite determinar el origen de la célula hemofagocítica. (Foto 2).

En una serie Peruana de Ulloa y col. se reportaron los hallazgos en médula ósea de pacientes con brucelosis acompañada de trombo, bi y tricitopenias, que mostraron hiperplasia megacariocítica en el 64%, granulomas en el 21%, y evidencia de hemofagocitosis en el 31% (9).

En un estudio de 60 pacientes con diagnóstico de Brucelosis a los que se les realizó aspirado de médula ósea, se hallaron signos de hemofagocitosis en 28,3% de los casos. En dicha serie 70% de las médulas óseas eran hipercelulares y 28,3% normocelulares(12).

 

Diagnóstico:

Se exponen a continuación los criterios diagnósticos de SHF vigentes en la actualidad (todos son

necesarios)

A. Criterios clínicos:

1. Fiebre (de duración mayor o igual a 7 días con registro mayor o igual a 38º C).

2. Esplenomegalia (mayor o igual a 3 cm. por debajo del reborde costal).

B. Criterios de laboratorio:

1. Citopenias (que afecten a 2 o más líneas celulares, no causadas por una médula ósea hipocelular o displásica).

1.1. Hemoglobina menor a 9 gr/dl.

1.2. Plaquetas menor a 100.000/mm3.

1.3. Neutrófilos menor de 1.000/mm3.

2. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.

C. Criterios histopatológicos:

1. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos.

El diagnóstico de Brucelosis se lleva a cabo con certeza cuando se logra aislar brucella en sangre,

médula ósea u otros tejidos. El índice de aislamiento en los hemocultivos oscila entre un 15 y un 70% según el método empleado y la duración de la incubación; los cultivos de médula ósea pueden asociarse con un mayor índice de aislamiento hasta 87,5-92%, inclusive el uso previo de antibióticoterapia no afecta el rédito diagnóstico en médula ósea como sí ocurre con

hemocultivos (10,13). En ausencia de confirmación bacteriológica se utilizan pruebas serológicas para establecer un diagnóstico presuntivo, la prueba de aglutinación del suero (S.A.T.) es la técnica más simple y ampliamente utilizada. No existe un título aislado de anticuerpos que sea invariablemente diagnóstico; sin embargo la mayoría de las infecciones activas se asocian con títulos de 1/160 más, con la presencia de anticuerpos IgG. Su valor en el diagnóstico inicial de la enfermedad ante un cuadro clínico compatible es muy elevado; por el contrario, la significación de la persistencia de su positividad resulta mucho más cuestionable.

 

Tratamiento:

Se han utilizado numerosos fármacos o combinaciones para el tratamiento de la brucelosis humana y sus complicaciones. La antibióticoterapia acorta el período natural de la enfermedad. La infección por B. melitensis es la que tiene mayor tendencia a cursar con recaídas y evolucionar a la cronicidad por lo que la prolongación de la antibióticoterapia constituye un punto decisivo para el éxito terapéutico. Con la asociación de antibióticos con efecto sinérgico o aditivo se logran mejores resultados en un menor período de tratamiento. Los microorganismos de los pacientes con recaída mantienen una susceptibilidad antibiótica idéntica a la de las cepas de infección inicial, por lo que los episodios de recaída pueden tratarse con las mismas pautas de tratamiento.

(Cuadro 4).

El período de defervescencia con la mayoría de los tratamientos es de unos pocos días. Las tetraciclinas son los antibióticos más eficaces y constituyen la base de cualquier combinación antibiótica utilizada, en razón de su gran actividad in vitro [concentración inhibitoria mínima (CIM) 0,12-0,25 mg/mL] su penetración intracelular, por la comodidad de su administración y buena tolerancia. Los aminoglucósidos tienen una actividad in vitro buena (CIM de estreptomicina de 0,51 mg/mL), pero una penetración intracelular deficiente, y sólo se hallan disponibles por vía parenteral, sin embargo, asociados a las tetraciclinas consiguen un efecto sinérgico muy notable.

La rifampicina tiene una buena actividad in vitro (CIM, 1 mg/mL) y una penetración intracelular

adecuada.

La Organización Mundial de la Salud recomienda la combinación vía oral de doxiciclina 200 mg/día más rifampicina 600 a 900 mg/día por el lapso de 6 semanas (15). En el caso de SHF es necesario un tratamiento de sostén agresivo que incluye transfusión de hemoderivados (glóbulos rojos, plaquetas y plasma fresco congelado), y soporte nutricional. Sólo en el caso de que una esplenomegalia masiva provoque compromiso de la mecánica ventilatoria que genere

riesgo vital, está indicada la esplenectomía (17). Como se ha demostrado que el desequilibrio del

sistema inmune juega un rol central en el SHF reactivo, se han reportado tratamientos basados en la inmunomodulación (16). Los protocolos inmunoterapéuticos incluyen fármacos como la dexametasona, el etopósido y la ciclosporina. Se han reportado factores de riesgo de muerte en el SHF que sugieren el uso de un tratamiento agresivo inmunomodulador, aun cuando el SHF sea reactivo: edad mayor de 30 años, anemia y trombocitopenia progresiva, elevación de

fosfatasa alcalina y bilirrubina, CID y ferritina elevada (18). Sin embargo existe amplia controversia en la literatura con respecto a la agresividad del tratamiento en el caso de SHF reactivo a brucelosis. Los tratamientos incluyen desde el uso exclusivo de antibióticoterapia, hasta la combinación de los mismos con inmunomoduladores (3,17).

En los casos graves de brucelosis puede ser beneficiosa la adición de prednisona o

metilprednisolona (1 mg/Kg. y día) durante los primeros días (3).

DISCUSIÓN

La brucelosis es un importante diagnóstico diferencial que debe plantearse en un paciente con fiebre, hepatoesplenomegalia y citopenias. Las manifestaciones hematológicas leves son comunes en el curso de la enfermedad, sin embargo muy rara vez condicionan citopenias severas debidas a Síndrome Hemofagocítico. Debido a su cuadro clínico proteiforme e inespecífico sólo un alto índice de sospecha permite arribar al diagnóstico, esto ha motivado que autores como Gotuzzo y col. recomendaran el cultivo sistemático de médula ósea, en búsqueda de brucellas en pacientes con síndrome febril, serologías negativas y compromiso hematológico o articular (15).

El hallazgo de citopenias es frecuente en el curso de la infección por lo que Aysha propone que debería ser incluida la brucelosis en todas las condiciones clínicas asociadas a pancitopenia (19).

Son numerosos los mecanismos fisiopatológicos propuestos para explicar la presencia de citopenias y en los últimos años se ha puesto especial énfasis en la hemofagocitosis. García y col. en un estudio con 60 pacientes con diagnóstico de brucelosis y citopenias diversas, describe la presencia de hemofagocitosis en un 64,5 % de los casos y la propone como mecanismo

fisiopatológico principal (12).

En diversos estudios se ha demostrado que la hemofagocitosis se correlaciona estrechamente con la severidad clínica.

Persisten en la actualidad numerosos puntos no esclarecidos, especialmente en lo que respecta al

tratamiento.

Existen reportes especialmente en niños de que la pancitopenia es transitoria y resuelve con el

tratamiento específico de la infección (10). Sin embargo en el adulto los datos obtenidos no son del

todo concluyentes. Los tratamientos incluyen desde el uso exclusivo de antibióticoterapia, hasta la

combinación de los mismos con inmunomoduladores (corticoides, ciclosporina y etopósido) (3, 17). Estos últimos se han usado frecuentemente en los casos asociados a trombocitopenia severa (3) como el que dimos a conocer, en el cual el diagnóstico y tratamiento oportuno determinaron la buena evolución de la paciente.

Por lo expuesto, la brucelosis es una entidad que debería tenerse en cuenta en los casos de síndrome hemofagocítico o aún de pancitopenia en un contexto epidemiológico adecuado; aunque se trate de formas de presentación no del todo frecuentes.

 

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